基因多态性作为缺血性脑卒中预后生物标志物的研究

Recently, genome wide association study and candidate gene study found some genetic polymorphisms on 12p13, 4q25 and 9p21,and MTHFR, PED4D and TNF-αet. al. were significantly associated with ischemic stroke. However, there is rare studies on the association between these genetic ploymorphisms and the outcome of ischemic stroke. This study aims to detect the association between above genetic polymorphisms and the outcome of ischemic stroke in first-ever, acute ischemic stroke patiens with clincal and SSS-TOAST subtype diagnosis, in a prospective study.The outcome indices includes disability, cardiovascular events, recurrence of stroke and death. Base on the association study, single nucleotide polymorphisms (SNPs)which strongly associated with the outcome will be selected as biomarkers of ischemic stroke outcome. Interactions of genetic polymorphisms with traditinal risk factor such as age, gender, medical history will also be detected. This large scale study aims to provide important epidemiological evidence for the asscoiation between genetic polymorphism and ischemic stroke outcome, and furthermore, new insight into the personalized secondary preventive stratigies.

近年来，全基因组关联研究与候选基因研究发现了某些基因多态性如位于12p13、4q25和9p21的SNPs，以及MTHFR，PED4D和TNF-α等与缺血性卒中发病呈关联关系。然而这些基因多态性作为急性缺血性脑卒中预后的影响的研究还鲜有报道。本研究以临床确诊、国际公认的缺血性卒中SSS-TOAST分型的首发、急性缺血性脑卒中为研究对象，采用前瞻性队列研究方法，研究上述基因多态性与急性缺血性脑卒中病后残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡的关联关系及关联强度，从中筛选出对缺血性脑卒中预后预示作用强的标志物；探讨这些基因多态性与传统危险因素对缺血性脑卒中病后残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡的交互效应。本研究将为基因多态性与缺血性脑卒中预后的关系提供重要的流行病学证据，也将为缺血性脑卒中病后二级预防策略提供新思路。

脑卒中是由环境因素、基因以及环境和基因相互作用所导致的一个复杂的疾病。近年来，开展了大量的候选基因研究和全基因组关联研究，如位于12p13、4q25 和9p21 的SNPs，以及MTHFR，PED4D 和TNF-α 等与缺血性卒中发病呈关联关系,探索与脑卒中发病相关联的遗传危险因素。大量的候选基因研究和全基因组关联研究发现了上述基因多态性可能与缺血性脑卒中的发病呈显著性关联。然而目前候选基因研究和全基因组关联研究主要集中在基因多态性与卒中发病相关的研究，而与卒中预后的研究还比较少。本研究以北京天坛医院“基于不同病因亚型的脑血管病临床数据与样本资源库”为平台，收集1447例首发急性缺血性卒中患者，对其进行TOAST分型，检测目前候选基因研究或全基因组关联研究中发现的位于ALOX5AP、PDE4D、PITX2、MTHFR等基因与缺血性卒中发病呈显著性关联的SNP位点，并对所有患者进行为期一年的随访，获得其在3个月、6个月和12个月的预后资料，研究上述基因多态性与急性缺血性脑卒中病后残疾、脑卒中再发和死亡的关联关系及关联强度，并深入分析基因多态性与不同TOAST分型的缺血性卒中预后的关联强度。研究发现PDE4D基因SNP87位点在加性模型和隐性模型下与缺血性卒中患者3个月预后不良存在相关性（OR和95%CI分别为1.19，1.01-1.39；1.47，1.14-1.89），并且经年龄、性别、入院NIHSS评分等多因素调整后仍然存在相关性。卒中亚型分析，发现该位点的TT基因型与大动脉粥样硬化性卒中和小动脉闭塞性卒中预后不良相关（OR和95%CI分别为1.49，1.04-2.11；1.76，1.05-2.96），推测SNP87位点的T等位基因可能是缺血性卒中预后不良的危险因素，其他位点的基因多态性，如eNOS,HDAC9，与缺血性卒中预后的相关性，皆未发现有明显的统计学关联。本研究将为基因多态性与缺血性脑卒中预后的关系提供重要的流行病学证据，提高基于环境的脑卒中预测模型的预测能力，也将为缺血性脑卒中二级预防的个体化治疗策略提供新的指导。