具有昆虫生长调节活性的模拟肽结构优化及作用机制研究

Adapt to the construction of ecological civilization，new pesticides must be discovered on the basis of eco-friendliness. Thus, it is particularly urgent to find new insecticides with novel mechanisms, high efficiency as well as environmental safety. Based on our preliminary positive results, this project will continue to find new peptide mimetic IGRs considering both chemical optimization and biological mechanism of active AST mimic P5, using a combination method of chemistry and biology and the latest research results in JH synthesis inhibition. The story include three parts as follows: 1）The chemical optimization of high active compound P5, discovered in our former work, with the method of peptidomimatics and pesticide molecular design to find new perspective IGRs candidates; 2）The study on insecticidal spectrum and eco-toxicity of peptide mimic P5 etc；3）the biological mechanism of high active P5 studied with the techniques of molecular docking and molecular biology. The results will be useful for further discovery of new IGRs, and meaningful to provide important theoretical guidance to new pesticide discovery and new potential approach for green plant protection.

与当今生态文明建设相适应，农药的创制必须以生态友好为前提，寻找新作用机制、高效和环境安全的杀虫剂显得尤为迫切。在前面已经结题自然科学基金项目取得的研究成果基础之上，本项目将采用化学与生物学相结合的方法，结合JH合成抑制领域的最新研究成果，主要围绕最新发现的具有农用杀虫活性的模拟肽化合物P5，将进一步深入开展高活性模拟肽的化学生物学和新型小分子模拟肽类农药的创新研究。主要内容包括三个方面：1）模拟肽先导化学结构多样性研究，2）P5等高活性化合物的作用谱及生态安全性研究， 3)高活性化合物的作用机制研究。通过本项目研究，期望为模拟肽类新农药创制提供重要的理论指导，力争为IGRs的创制开辟出一片新的领域，为绿色植保提供高效安全的新策略。

为了发现生态友好型新农药，我们以前期发现的高活性模拟肽P5为先导，深入开展化学生物学和小分子模拟肽类农药的创新研究。主要研究内容与重要结果如下：1）以活性模拟肽P5为先导，利用模拟肽技术及农药分子设计的各种方法，设计合成了131个结构多样的新型模拟肽化合物，发现4个（I-3,III-2,IV-18,L25）具有潜在开发应用前景的模拟肽候选IGRs。2）通过活性实验明确P5的主要作用谱，其对多种害虫（如德国小蠊的幼虫和卵，半翅目蚜虫、鳞翅目小菜蛾、草地贪夜蛾，双翅目的冈比亚按蚊）具有生物活性。但对非靶标生物蜜蜂安全，对哺乳动物低毒，是一类绿色安全的多肽杀虫剂；3）从理论角度研究了P5与不同类别昆虫AST受体的互作规律:化合物与靶标蛋白形成的氢键作用对活性有重要影响，P5与半翅目的长红猎蝽、桃蚜、豌豆蚜和鳞翅目的小菜蛾的ASTR可以形成2-4个氢键，这可能是P5对半翅目、鳞翅目害虫具有杀虫活性的原因。4) 通过分子生物学研究，初步探明P5抑制JH的作用机制是抑制柠檬酸载体（CIC）的表达而最终导致JH合成量的下降。探索了烟草天蛾AST的作用机理及潜在杀虫剂靶标。.本项目按计划完成了预定研究任务及预期目标，发现4个具有潜在开发应用前景的模拟肽候选IGRs，明确了P5的主要作用谱和对非靶标生物蜜蜂、哺乳动物的安全性；从理论角度研究了P5与不同类别昆虫AST受体的互作规律，氢键作用对活性有重要影响，研究发现P5是抑制CIC的表达从而抑制JH合成的作用机制。研究成果发表期刊论文11篇，会议论文5篇；申请中国发明专利6项,其中获得授权3项；培养博士研究生3名。项目组成员积极参加学术交流，主持人先后8次受邀在国内外学术会议上做口头报告。此外，“一类新型低蜂毒模拟肽杀虫剂的发现与创制”的成果被本单位选为中国农业月度典型科研成果，被农药学著名期刊Pest Management Science选为封面文章,并被多家公众号或网站宣传报道。本项目研究成果对模拟肽类新农药创制具有重要的理论意义和潜在的应用价值，为绿色植保提供高效安全的新策略。