磷酸化调控固有无序蛋白结构系综的计算模拟

As one of the most populated regulator in life, the phosphorylation efficiently switches the biological function of many intrinsically disordered proteins (IDPs). The structure basis of the phosphorylate regulation on IDPs is greatly important for the study of many human diseases. Because of the high dynamic nature of IDPs, it is very difficult to determine their complete structure ensemble by current experimental technologies. The computation simulation restraint by the experiment data is increasing potential in the study of structure ensemble of IDPs. In this project, we will develop the enhanced sampling simulation technology which integrate many types of experiment data. Our method would overcome the bias induced by single experiment data restraints, and would obtain the accurate structure ensemble and conformational transition mechanism of IDPs efficiently. At the same time, we will develop the non-linear dimensionality reduction method to analyze the structure ensemble and the free energy surface of IDPs. The novel simulation technology and structure analysis method will be applied to study the phosphorylate regulation of ETS-1 and alpha-synuclein. Our study will significantly improve the understanding of the function and phosphorylate regulation of IDPs.

作为生物体内常见的调控方式，磷酸化可有效地控制固有无序蛋白的功能。研究磷酸化调控固有无序蛋白的结构机制对于相关疾病的认识具有十分重要的意义。由于固有无序蛋白的高度动态特性，实验上难以获得其完整的结构系综。而融合实验数据的计算模拟方法为该问题提供了极具潜力的研究手段。本项目拟发展融合多种实验数据的增强采样模拟方法，避免单一实验数据所导致的偏差，高效、准确地模拟并获得固有无序蛋白的结构系综及构象转换机制。同时，将开发适用于固有无序蛋白结构系综的非线性降维方法，用于分析其热力学性质及自由能面。上述方法将用于磷酸化对固有无序蛋白ETS-1和alpha突触核蛋白结构系综调控的研究。该项目对于理解固有无序蛋白功能及磷酸化调控的结构机制具有重要的科学意义。

磷酸化是最常见的翻译后修饰，在诸多生命活动中发挥调控和信号转导的功能。磷酸化位点常位于固有无序蛋白上，研究磷酸化调控固有无序蛋白的结构对于理解蛋白质功能调控及疾病的致病机制都具有十分重要的意义。本项目通过发展增强采样计算模拟方法，研究了磷酸化修饰及配体对蛋白结构系综及互作方式的调控。具体研究内容及成果如下：（1）研究了磷酸化调控激酶诱导结构域（KID）的结构系综，发现磷酸化诱导KID内部疏水残基蔟的形成是增强其与KIX结合力的关键因素。（2）探明了磷酸化促使4E-BP2折叠的分子机制，发现磷酸化导致的全局相互作用变化促进折叠过程的机理。（3）阐明磷酸化对Ets-1与DNA结合自抑制作用的机制，发现存在空间位阻和别构调节两种共存的机制。（4）发展了用于固有无序蛋白结构系综的增强采样方法和自由能面分析方法。（5）挖掘配体对多个蛋白功能调控的结构机理，深入探讨了配体与蛋白结合过程。（6）探索温度、压强及药物等对细菌细胞膜和细胞壁的影响，为细菌入侵机制及防控提供帮助。通过上述研究，增强了对结构调控的分子机制理解，也为相关疾病致病机理研究和药物开发提供基础。