HCG干预环境抗雄激素DBP诱发尿道下裂的实验研究

环境抗雄激素邻苯二甲酸二丁酯（DBP）导致尿道下裂生殖畸形患儿的大量增加已成为一个全球性的问题。积极寻找针对这类物质生殖发育毒性的有效干预措施迫在眉睫。人绒毛膜促性腺激素（HCG）是目前所知由母体产生、能够促进妊娠期胚胎Leydig细胞合成和分泌睾酮的生理激素。本课题在前期建立的DBP诱导的尿道下裂大鼠动物模型和DBP生殖发育毒性机制研究的基础上，通过对DBP染毒的雌鼠孕期应用HCG干预，通过观察仔鼠的生殖发育情况，结合形态学、分子生物学手段，对干预的安全性、有效性和相应的作用机制开展研究，探讨孕期应用HCG是否能成为一种安全、有效的降低尿道下裂这种先天性畸形发生的理想方法，为环境内分泌干扰物导致人类出生缺陷的防治提供新的线索。

随着研究的开展，环境抗雄激素邻苯二甲酸二丁酯（DBP）的生殖、发育危害性逐渐被揭示。对其生殖、发育毒性机制的进一步研究和找寻有效的干预措施迫在眉睫。本项目的研究成果有：1、人绒毛膜促性腺激素（HCG）的孕期注射能有效的干预DBP的导致尿道下裂发生的生殖发育毒性。2、发现的DBP的新的生殖、发育毒性表现：孕期染毒能引起子代雄鼠出现肛门直肠畸形甚至部分出现尿道下裂合并肛门直肠畸形。3、建立了2类稳定可重复的动物模型：（1）、DBP诱导的尿道下裂大鼠动物模型；（2）、DBP诱导的肛门直肠发育畸形动物模型。4、明确AR-FGF8信号通路在DBP导致尿道下裂发生过程中起了重要的作用。5、对DBP导致肛门直肠畸形的形态学和分子生物学机制进行了相应的研究。得到了典型的肛门直肠畸形的病理学资料。明确了Ar相关的Shh、Bmp4信号通路在DBP导致肛门直肠畸形发生过程中的重要作用。综上所述，通过本项目的研究工作，进一步加深了DBP生殖发育毒性机制的理解。同时警示我们DBP的毒性不仅仅表现在生殖系统，还可能影响肠道的发育，提示我们DBP可能是通过干预的泌尿生殖系统和肛门直肠的分化源头—泄殖腔的正常发育影响了泌尿生殖系统和肛门直肠，为后续的实验研究提供了新的理论线索。