IRF5/IRF6在心肌肥厚引起的心衰中的功能和机制研究

Cardiac remodeling is critical for the formation and development of heart failure induced by cardiovascular diseases such as hypertrophy. Thus, a thorough understanding of the mechanism of cardiac remodeling will be helpful for prevention and therapy of heart failure. Interferon regulatory factors (IRFs) are key transcription factor family of innate immune network. Our previous studies showed that certain members of IRFs modulated cardiac hypertrophy and heart failure through an immune-cell independent manner. Although IRF5 and IRF6 have high similarity with the other IRF members, they have different functions compared with them. IRF5 specifically regulates immune cell differentiation and maturation, whereas IRF6 has no relationship with innate immune, it mainly involves in the keratinocyte proliferation and differentiation. Our further research revealed that the expression of IRF5 and IRF6 was significantly increased in the heart after pressure overload. However, whether IRF5 and IRF6 regulate cardiac hypertrophy and heart failure is still unknown. Based on our preliminary studies, using cardiomyocyte specific IRF5/IRF6 gene knockout or transgenic mice as well as high throughput technology, we plan to elucidate the effect and underlying mechanism of IRF5/IRF6 on cardiac hypertrophy and heart failure.

心脏重构是心肌肥厚等心血管疾病导致心力衰竭发生发展的核心机制。阐明心脏重构的分子机理对于防治心衰具有重要的意义。干扰素调节因子（IRF）家族是天然免疫网络中的核心转录因子家族。我们过去一系列的研究显示，IRF家族众多成员可以通过非免疫细胞依赖的方式调节心肌肥厚及其引起的心力衰竭的发生发展。IRF5和IRF6虽然与IRF家族其他成员同源性较高，但是它们的功能却显著不同。IRF5特异性调控免疫细胞成熟分化和自身免疫性疾病发生，而IRF6则与天然免疫并无关系，主要与角质细胞的分化有关。进一步研究发现IRF5、IRF6的表达在压力负荷诱导的心肌肥厚中显著升高。然而，IRF5、IRF6是否调控心肌肥厚引起的心力衰竭尚不清楚。本项目结合前期工作，拟通过心肌细胞特异性IRF5、IRF6基因敲除和转基因小鼠模型，结合大规模筛选技术手段，阐明IRF5、IRF6在心肌肥厚及其引起的心力衰竭中的功能和作用机制。

干扰素调节因子（IRF）家族是天然免疫网络中的核心转录因子家族，IRF家族众多成员可以通过非免疫细胞依赖的方式调节心肌肥厚及其引起的心力衰竭的发生发展。进一步研究发现IRF5、IRF6的表达在压力负荷诱导的心肌肥厚中显著升高。然而，IRF5、IRF6是否调控心肌肥厚引起的心力衰竭尚不清楚。本研究通过心肌细胞特异性IRF5、IRF6基因敲除和转基因小鼠模型，结合大规模筛选技术手段，揭示了IRF5、IRF6在心肌肥厚及其引起的心力衰竭中的功能，进一步拓展了我们对于IRF家族参与调节心血管代谢性疾病的认识，为深入理解IRF家族在心力衰竭中的网络调控提供理论依据，并且还证实了Nr4a3和Nr4a1分别是IRF5和IRF6的直接靶基因，IRF5和IRF6分别通过靶向调控Nr4a3和Nr4a1来调节心肌肥大。同时，在本项目研究探索过程中，还发现IRF6除了对心脏疾病有显著影响外，也是一种调节代谢异常的关键分子；在心肌肥厚导致心力衰竭的疾病的研究中，发现MFGE8和TMBIM1是病理性心肌肥厚的负性调控因子，有望成为治疗心脏肥厚、心力衰竭的新靶标；发现并揭示了ALOX12是心脏缺血再灌注损伤的关键驱动分子，发现小分子化合物ML355可有效改善缺血再灌注引起的心肌损伤和心功能下降。本项目相关研究共发表论文10篇，其中IF大于10分的10篇。