手性叔胺催化MBH衍生物与氧亲核试剂的烯丙基烷基化反应研究

Chemical transformation of Morita-Baylis-Hillman (MBH) adduct and its derivatives has proved to be a powerful synthetic tool, since the starting materials possess multifunctional groups and multiple reaction sites, which provide a fertile platform for synthetic chemistry to access important drugs and natural products. Compared with the continuous prosperity of their chemical transformation, the application by means of asymmetric catalysis has attracted attention only in recent years, moreover, the main reaction pattern has limited to an allylic alkylation with a variety of nucleophiles. In the field of organocatalysis, its realization relies on the activation of a pronucleophile by the decarboxylative intermediate which is generated from the interaction of a Lewis base with a modified MBH adduct. Although the scope of the nucleophilic reactants has extended to all sorts of carbon-centered nucleophiles as well as heteroatom-centered nucleophiles including nitrogen, phosphine and sulfur, the reports related to oxygen-centered nucleophiles remain rare. Based on the research status, we plan to conduct a study on the tertiary amine-catalyzed asymmetric allylic alkylation reaction of modified MBH adducts with oxygen-centered nucleophiles, making efforts to improve reaction yield and stereocontrol by dual regulation of the catalyst and substrate, and investigate the further derivatization of multi-functionalized alkylation products. Furthermore, two new types of modified MBH adducts are planned to be synthesized, for the purpose of exploring the new application and the new activation mode in the asymmetric allylic alkylation reaction, hoping the further development of asymmetric transformation of MBH adduct and its derivatives.

Morita-Baylis-Hillman (MBH) 产物作为一类多官能团、多反应位点的合成子，其丰富的化学转化途径已广泛应用于药物或天然产物的合成中，然而以不对称催化为手段的反应类型主要是与亲核试剂的烯丙基烷基化。在有机催化领域，此类反应的实现主要依靠MBH衍生物在Lewis碱作用下经脱羧机制对前亲核试剂进行活化。虽然碳亲核试剂和包括氮、磷、硫在内的杂原子亲核试剂参与反应的报道已经较为普遍，然而涉及氧亲核试剂的例子还十分少见。针对研究现状，本项目计划开展手性叔胺催化的MBH衍生物与多种氧亲核试剂的烯丙基烷基化反应研究，通过对氧亲核试剂和叔胺催化剂的双向结构修饰提高反应效率和立体控制，并考察官能团富集的烷基化产物的多途径化学转化。另外，设计合成两类新型MBH衍生物并用于探索烯丙基烷基化反应的新活化模式和新用途，期望进一步完善和发展MBH衍生物的不对称转化研究领域。

Morita-Baylis-Hillman（MBH）反应作为一类高效的碳-碳键形成反应，其产物中同时富集了缺电子双键、拉电基团和易离去基团，这些高反应活性官能团的特殊排布为实现产物的进一步化学转化，合成药物活性分子和天然产物分子提供了一类功能强大的合成子。随着MBH反应研究的日趋深入，发现MBH醇羟基酯化后（多为MBH醇的碳酸酯或醋酸酯）可进一步增强该反应位点上的基团离去能力，2000年后，对此类MBH碳酸酯或醋酸酯衍生物的化学转化成为有机催化的研究热点之一，发展至今，虽然以烯丙基化反应为代表的转化类型已有相当丰富的文献报道，参与反应的亲核性组分包括了多样性的碳亲核试剂和包括氮、硫、膦在内的多种杂原子亲核试剂，这些亲核性组分与MBH碳酸酯或醋酸酯在有机小分子催化下经不同的反应机制实现了种类繁多的MBH衍生物烯丙位的碳-碳键或碳-杂原子键的成键，但我们注意到涉及氧亲核试剂的报道还十分有限。项目针对氧亲核试剂参与的MBH碳酸酯的烯丙基化反应进行了较为系统的研究，主要包括以下四个方面：1）亲核性叔胺催化的MBH碳酸酯、水和四氮唑甲基砜的三组分，“一锅法”O-烯丙基化反应，这也是首例有机催化的MBH碳酸酯的三组分，“一锅法”反应；2）报道了以廉价易得的芳基亚磺酸盐作为亲核试剂，在无催化剂作用下与MBH碳酸酯的SN2'型烯丙基化反应，生成的三取代烯丙基砜具有显著的抗癌和抗异常细胞增殖作用，该方法学与以往合成此类化合物的报道相比，具有条件温和，反应高效，试剂易得的特点；3）3-烯基氧化吲哚结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中，也是一类重要的有机合成砌块，我们采用芳基亚磺酸盐作为亲核试剂，与靛红衍生的MBH碳酸酯在无催化剂作用下，可快速合成r-烯丙基化产物，产物中的3-烯基氧化吲哚以及烯丙基砜结构单元使其具有较好的药物活性筛选前景；4）3-羟基-2-吡啶酮作为富电子双烯体，广泛用于D-A环加成反应，而羟基片段直接参与成键鲜有报道，我们发现在亲核性叔胺催化下，此类底物与MBH碳酸酯可顺利发生SN2'- SN2'型O-烯丙基化反应，N-取代基性质可影响烯丙基化的反应路径，当取代基从吸电子基团换成供电子基团时，得到SN2'型O-烯丙基化产物。