针对表观遗传相关复合物蛋白质-蛋白质作用界面的药物发现与作用机理研究

Protein-protein interaction (PPI) plays an essential role in cancer initiation and progression. The modulation of deregulated PPI with small-molecule compounds or peptidomimetic inhibitors is the research hotspot in the field of drug discovery and development. However, the deficiency of both theoretical and laboratorial methodology significantly hinders the development of specific PPI modulators. Therefore, in this project, to overcome the low efficiency and inadequate inhibitory potency related to traditional PPI compounds, we are planning to develop a series of novel computational biology and drug design methodologies aiding to dissect the characteristic and druggability of PPI interface. Then multiple highly sensitive high throughput (HTS) compound screening platforms targeting tumor-related PPIs will be firmly established. By using the computer-aided drug discovery (CADD) strategy, we are expecting to obtain a series of novel PPI leading compounds with high inhibitory potency and drug-likeness. Then the medicinal chemistry efforts will further boost the anti-proliferative potency of the PPI inhibitors by combining the fragment-based drug discovery (FBDD) method and PPI-targeted focused library strategy. Finally, we will employ the newly developed PPI compound as a chemical probe to explore the molecular mechanism in aberrant PPI-driven cancer cells and animal models, and to validate the druggability of the specific PPI interface. In the present study, we are anticipating to obtain 2~5 types of drug-like PPI leading compounds. Meanwhile, 10 papers will be published on the SCI journals and 2~5 patents will be applied for the PPI compounds

蛋白-蛋白相互作用（PPI）在癌症等疾病发生和发展中起着核心作用，运用小分子或多肽来调控PPI，已成为目前药/靶发现领域的重点和热点。然而，由于理论方法与实验工具的匮乏，针对PPI的研究仍存在极大的困难与挑战。本项目拟以现已建立的PPI研究理论与实验技术为基础，发展新的PPI药物设计和计算生物学方法，同时集成体内外PPI筛选技术体系，高效率地设计并获得高活性和高类药性的PPI调控剂。在此基础上，进一步以前期发现的多种表观遗传复合物PPI调控剂为探针，运用药物化学合成手段，结合已建立的片段药物设计、NMR等实验手段，获取复合物晶体结构或结合模式，为靶向PPI的肿瘤治疗提供新型、高效的药物先导结构。同时，在分子、细胞和动物水平开展作用机制研究，为开发具有自主知识产权的创新药物和发现新药靶奠定基础。本研究将获得成药性高、针对PPI的先导化合物2～5类，发表SCI论文10篇以上，申请专利2-5项。

蛋白-蛋白相互作用（PPI）在癌症等疾病发生和发展中起着核心作用，运用小分子或多肽来调控PPI，已成为目前药/靶发现领域的重点和热点。然而，由于理论方法与实验工具的匮乏，针对PPI的研究仍存在极大的困难与挑战。本项目围绕PPI调控剂药物发现过程中的难点问题，发展针对PPI的药物设计和实验研究技术体系，针对表观遗传复合物等难靶靶标的关键性蛋白-蛋白相互作用（PPI），现已发展了系统高效的计算生物学和药物设计新方法，建立和完善了多种针对PPI调控剂的高通量筛选、体外确证和细胞水平评价的技术平台体系。靶向EZH2/EED、BRD4、menin-MLL、LC3-ATG7等重要PPI靶标发现小分子调控剂20余个，获得了多个高分辨率的小分子-靶蛋白共晶结构。开展了药物化学的合成优化工作，获得了3类候选药物。研究同时将发现的高活性和选择性的小分子PPI调控剂用于开展细胞、动物水平的功能学研究，揭示了靶标的新功能并拓展了这些化合物的适应症范围。本课题总体进展顺利，在Elife、J Chem Med 等国际期刊发表致谢本项目编号的SCI研究论文27篇；申请专利24项；培养研究生12名，其中博士生7名，硕士生5名。项目以表观遗传复合物等难靶蛋白为切入点，大力发展PPI调控剂发现的创新理论方法和实验技术，解决PPI调控剂研发过程中的难点核心问题，实现创新药物研发的源头创新，具有重要的示范作用和科学价值。项目实施过程中，建立了“药物设计方法与化学生物学确证技术建立为驱动→药物设计和筛选→机制探索与功能确证→药物化学研究”的现代创新药物研究模式，形成了多学科紧密协作的机制和体系，培养了一支计算化学/计算生物学、合成化学、化学生物学、生物物理学、药理学多学科交叉的研究团队。