CXCR3受体通过调节胰腺星状细胞活性促进胰腺损伤修复的研究

Acute pancreatitis is a common disease in the department of gastroenterology, and a certain percentage of patients will suffer pancreatic function insufficiency in their healing period after severe acute pancreatitis.Thus, the clarification of the mechanism of the injury and repairment after pancreatitis may help the treatment of these patients in this condition.Several reports and our pilot study showed that chemokine receptor CXCR3 and its ligands may play the immuno-inflammatory regulating role in the pathogensis of pancreatitis and its repairment.Accumulating evidence showed that, as a main stromal cells involved in the pancreatic fibrosis, pancreatic stlleate cells (PSCs) play a pivotal role in the pancreatic repairment and regeneration. Our pilot study showed that CXCR3 was expressed on the surface of activated PSCs, and CXCL9 could manipulate the growth and the secretion of extracellular matrix of PSCs via its cognant receptor CXCR3, then further impacted on the injury and repair process in pancreatitis. In this study,we attempt to investigate the involvement of CXCR3 in the pancreatic injury-repair process in the pancreatitis via its manipulation of the activity of PSCs through MAPK signaling pathway. For this purpose, CXCR3 gene knockout mice， acute pancreatitis models and primary pancreatic cells are being applied in this experiment. The function and possible mechanism will be clarified how CXCR3 modulates the activity of PSCs, and our results would give a new method for the treatment of acute pancreatitis.

急性重症胰腺炎在经过治疗后常会留下不同程度的胰腺功能不全。近年来发现，胰腺星状细胞(PSCs)是参与胰腺纤维化的重要细胞，并在胰腺炎的修复及胰腺再生中起关键作用。我们的前期研究工作表明CXCR3表达于活化的PSCs表面，其重要配体CXCL9可以通过CXCR3减少活化的PSCs合成细胞外基质相关蛋白，并对PSCs的活性起调节作用。同时，CXCR3不但在胰腺炎的发病过程中具有重要的炎症免疫调节功能，并对胰腺炎的损伤和修复过程有影响。我们假设CXCR3作为上游靶点，可能通过MAPK信号通路调节PSCs活化、迁移及细胞外基质的分泌，进而影响胰腺的损伤－修复过程。为了验证这一假设，我们通过CXCR3基因敲除小鼠、胰腺炎动物模型和原代星状细胞，从分子、细胞、组织和动物等多层次，明确CXCR3在胰腺损伤和修复中的作用；探讨CXCR3调节PSCs的分子机制；本研究将为胰腺炎的治疗和预后改善提供新的思路。

项目的背景：急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是由多种原因导致的胰酶在胰腺内被激活，进而引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的急性炎症反应。急性轻症胰腺炎，呈自限性，预后良好。部分患者会罹患急性重症胰腺炎，预后较差，在经过治疗后常会留下不同程度的胰腺内外分泌功能不全。另外，急性重症胰腺炎患者病程往往迁延较长，部分会演变为慢性胰腺炎，导致胰腺组织和/或胰腺功能不可逆的损害。因此对于急性胰腺炎引起的胰腺损伤和修复的基础性研究，不但具有理论意义，还具有一定的临床指导意义，将为急性胰腺炎的治疗和预后的改善提供新的可能途径。.主要研究内容：（1）收集胰腺炎患者的血清，检测CXCL9-11在血清中的表达，并分析其与胰腺炎严重程度和预后的相关关系。（2）研究CXCR3受体及其配体在实验性胰腺炎中的表达与分布及其胰腺炎严重程度的关系，检测其与胰腺损伤和修复的相关关系。（3）研究CXCR3受体在胰腺急慢性损伤和胰腺组织修复中的作用。（4）在细胞水平观察CXCR3受体对胰腺星状细胞的作用。（5）在细胞水平观察CXCR3受体对胰腺腺泡细胞的影响。（6）在细胞水平观察胰腺腺泡细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用。（7）观察重组CXCL9蛋白对胰腺损伤-修复过程的影响。.重要结果：（1）血清CXCL9-11在随AP的严重程度逐渐增加。（2）CXCR3受体及其配体在实验性胰腺炎中的表达上调。（3）CXCL9可以通过CXCR3减少星状细胞分泌细胞外机制。（4）CXCR3基因敲除后胰腺损伤受到影响。.科学意义：（1）目前关于趋化因子在调控的胰腺损伤和修复的研究较少，本研究首次探讨CXCR3受体信号通路通过介导胰腺星状细胞活性调节胰腺损伤修复，进一步阐明急性胰腺炎的发病和修复机制。（2）目前关于急性胰腺炎损伤后修复的治疗尚乏理想的药物，通过寻找CXCR3信号轴的调控因子，将为急性胰腺炎的治疗提供新的靶点和思路。