nNOS与转接蛋白的相互作用在脑卒中后神经功能重建中的意义

Stroke is a major cause of death and acquired disability in adults. Thrombolysis in the first several hours is the only approved treatment in clinic, but the therapeutic window is very narrow and thrombolysis can not promote neural rehabilitation and functional rebuilding directly. We have demonstrated the neuroprotection by disrupting nNOS-PSD95 interaction after cerebral ischemia. In this project, we will investigate the effects of delayed disrupting nNOS-PSD95 or nNOS-CAPON interaction after ischemic stroke on the motor function and spatial learning and memory, reactive astrocytes and glial scars, and dendrite and synapse plasticity. Moreover, we will explore the underlying mechanisms too. So this project will reveal the role of protein interaction with nNOS in functional rebuilding after stroke, helping extend the therapeutic window and discover novel targets for neural repair.

脑卒中是严重威胁人类生命和健康的疾病，早期溶栓是临床唯一有效的治疗方案，但治疗窗窄，且对后期神经修复、功能重建无直接作用。我们在前期工作中已经证明了阻断nNOS-PSD95对脑缺血的急性损伤保护作用，本项目拟以nNOS-PSD95、nNOS-CAPON相互作用为切入点，研究这两个靶点在延迟治疗中对运动功能和学习记忆能力，对星型胶质细胞激活和疤痕形成，对树突重构和突触可塑性的影响，以及相关的分子机制，从而阐明nNOS与转接蛋白相互作用在脑卒中神经功能重建中的意义。本项研究将有助于延长脑卒中治疗时间窗，发现促进神经功能修复的治疗靶标。

缺血性脑卒中是严重威胁人类生命和健康的疾病，临床有效的药物治疗方案主要是早期溶栓，但治疗窗窄，且对后期神经修复、功能重建无直接作用。我们在前期工作中已经证明了阻断nNOS-PSD95耦联对脑缺血的急性损伤保护作用，并获得小分子解耦联剂ZL006。在本项目中，我们进一步研究了该靶点在缺血型脑卒中延迟治疗的中的作用，发现解除该耦联能够通过减少神经元NO旁分泌对星型胶质细胞的激活，抑制GAT3/4反转引起的GABA释放，从而降低脑卒中后过度升高的GABA张力抑制对神经功能重建的不利影响，促进神经元结构重塑，改善远期神经功能。说明nNOS-PSD95耦联是保护脑卒中急性损伤和功能重建的双效潜靶点，ZL006是具有开发前景的药物先导化合物。同时，我们在对nNOS-PSD95耦联靶点的研究中新发现在缺血性脑卒中二次损伤中的关键分子HDAC，从HDAC亚型、延迟治疗时间窗和延迟治疗机制等方面阐明了抑制HDAC2促进脑缺血后的功能修复。因此，在二次损伤的时间窗内抑制HDAC2为缺血性脑卒中治疗提供了一种新策略。