流感病毒感染诱导中枢神经系统神经内分泌免疫紊乱的免疫病理效应及其机制

Influenza associated encephalopathy and encephalitis is an important complication of influenza virus infection with high mortality, but the pathogenesis remains uncertain. On the base of our last NSFC project, our results showed that influenza virus infection was limited in the brain, but could cause intracerebral immune micro-environment changes, such as brain inflammation, oxidative stress related molecules expression, activation of microglia etc. In mouse model, such kinds of alter might be resulted in congnitive disorder, changes of emotion and autoimmune condition, or cause disease, suggesting that cytokine storm effect and neural-immune-endocrine disorder in the brain are important pathogenic factors. The poject put forward a hyperthesis "influenza virus infection of respiratory tract - plasma cytokines in brain glial cells in the brain immune micro environment changes - neurons damage - nerve and mental pathological effects", and design to systematically study the changes of peripheral and brain immune microenvironment, the neuroendocrine changes, the biological effect, and the links and mechanism after influenza virus peripheral infection. Based on the fund, we try to revise and improve the hyperhesis, and clarify the pathogenesis of influenza related brain disease and encephalitis.

流感相关脑病脑炎是流感的重要并发症之一，致死率高，但发病机制仍需研究。在上个国家基金资助下，我们研究结果表明流感病毒在脑内感染受限，而外周感染后会导致脑内炎症因子、氧化应激相关分子表达上调、胶质细胞激活等脑内免疫微环境变化，可能会致小鼠在学习记忆、情绪以及自身免疫状态发生改变或引发疾病，提示细胞因子风暴效应及脑内神经免疫内分泌紊乱是重要致病因素。课题提出"流感病毒呼吸道感染-血浆细胞因子风暴-脑内胶质细胞激活-脑内免疫微环境变化-神经元损害-神经及精神病理效应"的假想，拟系统研究流感病毒外周感染后，外周及脑部免疫微环境及神经内分泌的变化、生物学效应、及其环节和机制。明确流感病毒外周感染后所诱导的外周组织及脑部免疫微环境及神经内分泌的变化状况及时空发展规律、诱导的免疫病理损伤与效应，明确其环节和机制，完善和修正课题假想，阐明流感相关脑病和脑炎的发病机制。

流感相关脑病脑炎是流感的重要并发症之一，致死率高，在儿童中尤甚。但发病机制仍需研究。本课题拟系统研究流感病毒外周感染后，外周及脑部免疫微环境及神经内分泌的变化、生物学效应、及其环节和机制。以期探索流感病毒外周感染后所诱导的外周组织及脑部免疫微环境及神经内分泌的变化状况及时空发展、诱导的免疫病理损伤与效应。围绕该课题研究目标，课题的主要研究流感病毒外周感染后所诱导的外周组织及脑部免疫微环境及神经内分泌的变化状况及时空发展规律；流感病毒外周感染后脑内免疫微环境变化诱导的免疫病理损伤与效应；引发脑部免疫微环境及神经内分泌变化的环节和机制。为此本课题研究了不同亚型流感毒株，尤其是近年来的H7N9毒株感染呼吸道上皮细胞后，细胞免疫病理变化、效应及机制。H7N9亚型的NS1蛋白能够诱导人肺泡上皮细胞A549发生细胞凋亡，该凋亡过程与p53的磷酸化以及线粒体的膜电位变化相关。H7N9病毒的非结构蛋白NS1蛋白可诱导原代神经元细胞及Neuro2a细胞的iNOS表达及NO释放，与p38 MAPK信号通路激活有关。外周感染流感病毒后，小鼠自发活动量减少，伴随一定程度的抑郁、焦虑等情绪，在急性期和恢复初期表现比较明显，在痊愈期亦有影响。流感病毒感染诱导产生的细胞因子，可改变CNS内免疫微环境的改变，会诱导神经元电生理生物学特性的变化。促炎症因子对神经元电生理有影响，对钠电流可起到起抑制作用，呈现出时间和剂量的依赖性，但是不改变钠通道电压依赖性的激活和失活特征。BDNF可能通过mTOR信号，部分逆转VGSC表达及钠电流上调发挥其神经保护性作用。本课题的研究结果为主体成果，在Journal of Neuroinflammation、Journal of Medical Virology 、Cell Physiol Biochem、J Mol Neurosci等杂志上发表SCI论文8篇，培养青年研究人员2名、博士后3名、博士生2名、硕士生4名。完成课题预期目标和内容。