维生素D调控肠道抗菌肽及菌群生态以抵御代谢综合症

Metabolic syndrome (MetS) and vitamin D insufficiency/deficiency are co-prevalent in general population worldwide, while the causation and mechanism remain undetermined. We demonstrate that high-fat-diet (HFD) is insufficient to induce MetS, while additional dietary vitamin D depletion (VDD) is needed. Under HFD+VDD feeding, Paneth cell specific defensins such as alpha-defenin 5 (DEFA5), MMP7, and adhesion proteins are suppressed in ileum, resulting in mucous damage, gut leakiness, endotoxemia, systemic inflammation, insulin resistance, hepatic steatosis, and MetS. Upon double hits, Helicobacter hepaticus is substantially amplified in the ileum, while Akkermansia muciniphila, a beneficial species is decreased in the gut. VDR-knockout mice exhibit spontaneous hepatic steatosis, loss of ileal DEFA5, increased H. hepaticus, and decreased A. muciniphila, in very similar phenotypes as dietary vitamin D depletion. Oral administration of DEFA5 efficiently resolves MetS and rebalances microbiome through suppressing H. hepaticus and increasing A. muciniphila. In vitro, DEFA5 directly prevents Helicobacter hepaticus growth. Thus, we demonstrated VDD promoting biogenesis of MetS through impaired gut defensins and dysbiosis, and suggested novel medical interventions. This grant will help us to reach the following three goals: (1) to confirm the role of VDD in biogenesis of MetS, (2) to know how vitamin D balances gut microbiota in homeostasis, (3) to explore the application of vitamin D and defensins for MetS treatment in animal model.

代谢综合征与维生素D缺乏存在广泛的相关性，但其因果关系以及其机理仍然不清楚。虽然高脂／糖饮食是其诱因，但是并不一定导致代谢综合症，暗示还需其它重要因素。通过动物试验，我们的工作表明，高脂肪饮食并不能形成严重的代谢综合症，而额外的维生素D缺乏是关键因素 。我们发现，维生素D作用于小肠末段，上调粘多糖，细胞粘附蛋白以维持小肠界面的完整性，并且上调Paneth细胞的抗菌多肽，以平衡肠道菌群。相反，当维生素D缺乏时，发生肠道黏膜损伤，通透性增加，抗菌肽下降，菌群生态失衡（dysbiosis），致病菌Helicobacter hepaticus大量增加, 产生系统炎症，胰岛素抵抗，脂肪肝，代谢综合症。 在此，我们将（1）以VDR剔除的小鼠进一步证实维生素D在维持小肠完整性方面的机理，（2）阐述维生素D通过上调小肠抗菌肽来平衡肠道菌群的机理，（3）探索以 维生素D及抗菌肽来干预代谢综合症的新方法。

背景：随着社会经济的发展以及城市化的进程，代谢综合症（Metabolic Syndrome），非酒精脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD），以及2型糖尿病（type-2 diabetes），在中国快速发展。估计大约20%的中国男人，15%的中国女人患有不同程度的代谢综合症／非酒精脂肪肝。人类作为陆地上的动物，从进化生物学的角度来看，需要接受一定量的阳光照射。日光照的主要作用之一是生产维生素D（VD3），后者通过肝脏以及肾脏的近一步羟基化合成，产生生物活性的骨化三醇（calcitriol）。大量的流行病调查表明在中国大约70%以上的人口处于维生素D缺乏的状态；而维生素D的缺乏也与多种代谢疾病密切相关。因此，有必要进一步探索维生素D的作用机理，包括对肠道微生物生态的调控，对胰岛素抵抗的抑制。因此，该工作有广泛的社会应用的前景。.主要研究内容：我们发现，维生素D通过其受体（VDR）能够调节小肠的先天免疫系统。通过动物 试验，我们的工作表明，高脂肪饮食并不能形成严重的代谢综合症，而额外的维生素D缺乏，作为二次打击因素是关键因素 。我们发现，维生素D作用于小肠末段，其信号能够上调粘多糖表达，能够维持细胞粘附蛋白以维持小肠界面 的完整性，并且上调Paneth细胞的抗菌多肽（defensins），以平衡肠道菌群。相反，当维生素D缺乏时，发 生肠道黏膜损伤，通透性增加，抗菌肽下降，菌群生态失衡(dysbiosis)，致病菌Helicobac ter hepaticus大量增加, 产生系统炎症，胰岛素抵抗，脂肪肝，代谢综合症。.意义：我们的工作揭示了维生素D作用的新机理，为开展临床试验用于代谢综合症／脂肪肝的治疗提供了新的理论依据。