Notch介导星形胶质细胞动员在卒中后抑郁大鼠海马神经重塑障碍中的作用机制探讨

前期研究结果表明PSD大鼠海马神经重塑障碍，其中星形胶质细胞过度动员可能有着影响神经突触可塑性的病理意义。本课题围绕"PSD大鼠海马神经突触可塑性"这一研究核心，在已阐明Notch1信号通路对PSD大鼠海马神经前体细胞增殖、分化的调控作用的基础上，将进一步研究Notch1信号通路在神经突触重塑方面的调控影响，并进而探讨PSD大鼠海马星形胶质细胞谷氨酸-谷胺酰胺循环的功能状态及其与新生神经元损伤/突触可塑性变化的关系。

卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后的严重并发症，其“海马神经再生障碍”机制得到了广泛的认可。本课题组在以往研究中发现了PSD大鼠的海马神经重塑障碍与Notch信号系统的调控有关，并发现海马星形胶质细胞的过度动员可能有着影响神经突触可塑性的病理意义。在本研究中对此进行了更进一步的探讨。研究发现星形胶质细胞在与NSCs共培养中，可促进其向神经元方向的选择性分化，抑制其胶质细胞方向的选择。上述影响可被GLT-1的siRNA所逆转。研究还发现，星形胶质细胞可促进NSCs起源的新生神经元的突触构建，该作用与经由GLT-1的谷氨酸盐再摄取有关。我们还对PSD大鼠海马神经重塑与细胞凋亡的关系进行了研究。研究发现PSD大鼠抑郁行为的出现，伴随有海马齿状回的Bax/bcl2比例的上升以及TUNEL神经元染色及突触素表达的降低。这些变化可被-泌肽酶抑制剂DAPT所逆转。课题组还对Notch-Hes1通路在糖基化终产物介导神经干细胞分化的作用进行了研究。研究发现AGE-BSA诱导培养的神经球的星形胶质细胞分化，并抑制神经元的形成。在沉默了Notch1表达后，AGE-BSA培养基中NSCs的神经再生显著增加，星形胶质细胞分化受抑。