肠-肝胆汁酸感受在胃旁路术后早期胰岛素敏感性改善中的作用及机制研究

Gastric bypass surgery can induce rapid and durable remission of type 2 diabetes，but the exact mechanism is still ambiguous. It has been proved that serum bile acids are elevated after gastric bypass surgery,and bile acids can regulate systemic insulin sensitivity by activating bile acids sensors located at distal ileum L cells and hepatocytes. Based on our previous research,we suppose that anatomical changes of intestine after gastric bypass surgery lead to earlier contact of bile acids with distal ileum,which can improve systemic insulin sensitivity through two pathways:(1)by activating distal ileum sensing and increasing GLP-1 and FGF-19/15 secretion from L cells;(2)by increasing bile acids reabsorption from distal ileum and serum bile acids levels,which can further activate hepatic bile acids sensors. We will investigate〝role of intestinal and hepatic bile acids sensing in insulin sensitivity improvement after gastric bypass surgery〞on Zucker diabetic fatty rats,which can elucidate new ideas on the mechnisms of type 2 diabetes mellitus resolution after gastric bypass surgery.

胃旁路术能迅速、持久的缓解2型糖尿病，但具体机制不明。研究证实胃旁路术后血液中胆汁酸浓度显著升高，而肠道和血液中的胆汁酸可分别激活末端回肠L细胞和肝细胞的胆汁酸感受器调控机体胰岛素敏感性。本课题组结合前期研究推测：胃旁路术引起的小肠解剖结构的改变加快了胆汁酸与末端回肠的接触，（1）使末端回肠较早感受肠道中胆汁酸浓度的变化，通过促进GLP-1和FGF-19/15的分泌改善胰岛素敏感性；（2）使胆汁酸在末端回肠重吸收增多、血液中胆汁酸浓度升高，通过激活肝脏的胆汁酸感受器改善机体胰岛素敏感性。本课题组拟以肥胖性2型糖尿病Zucker大鼠为动物模型，研究小肠和肝脏胆汁酸感受在胃旁路术后早期胰岛素敏感性改善中的作用和机制，为揭示胃旁路术治疗2型糖尿病的机制提供新的理念。

减重手术能迅速、持久的缓解2型糖尿病，但具体机制不明。研究证实减重手术后血液中胆汁酸浓度显著升高，而肠道和血液中的胆汁酸可分别激活末端回肠 L 细胞和肝细胞的胆汁酸感受器调控机体胰岛素敏感性。本课题组结合前期研究推测：减重手术引起的消化道解剖结构的改变加快了胆汁酸与末端回肠的接触，（1）使末端回肠较早感受肠道中胆汁酸浓度的变化，通过促进 GLP-1 和 FGF-19/15 的分泌改善胰岛素敏感性；（2）使胆汁酸在末端回肠重吸收增多、血液中胆汁酸浓度升高，同时胆汁酸组分发生改变，通过激活肝脏的胆汁酸感受器改善机体胰岛素敏感性。.通过对糖尿病大鼠实施减重手术，我们建立了研究模型，通过血液分析、转录水平、蛋白水平和形态学的检测，利用胆汁酸组分检测、肠道菌群检测等方法取得了以下几个方面的结果：一、减重手术后肝脏糖异生关键酶表达降低，胰腺GLP-1受体增高，肝脏脂质合成及肝脏脂肪堆积均下降；肝脏JNK通路下调，炎症反应降低；二、术后胆胰消化液快速到达远端肠道，使GLP-1、血清总胆汁酸高；三、通过血清胆汁酸组分的研究，我们发现胆汁酸组分中牛磺酸结合型胆汁酸比例升高、12α-胆汁酸比例减少，通过PCR、Western等技术发现肠道胆汁酸转运体（ASBT、ILBP、ostα）、胆汁酸与氨基酸发生结合反应的关键酶（BAAT、BACS）增高，12α-胆汁酸的关键酶（Cyp8b1）的表达减少。提示血清胆汁酸特别是牛磺酸结合型胆汁酸的升高可能与胆汁酸肠肝循环中回肠末端的胆汁酸转运增多，以及胆汁酸与氨基酸在肝脏内发生结合反应活跃相关；四、我们还发现肠道菌群的组成结构发生改变，厚壁菌门和变形菌门的比例增多，而拟杆菌门的比例减少。上述这些改变对胰岛素敏感性的改善有积极作用。我们还研究了其他几种特殊的手术方式：例如保留幽门部分的袖状胃切除术、胆汁导流、空回肠转流术等，均发现糖尿病大鼠的胰岛素敏感性明显改善。通过这些系统的研究加深了我们对减重手术改善糖尿病机制的认识，同时使我们发现更多的突破点，值得我们在未来不断的探索。