十二指肠胆汁酸感受在十二指肠空肠旁路术后2型糖尿病改善中的作用和机制研究

Duodenal-jejunal bypass (DJB) can induce rapid and sustained amelioration of type 2 diabetes mellitus (T2DM), but the intrinsic mechanisms are still elusive. It is now widely accepted that the improvement of T2DM early after DJB is closely associated with reduced hepatic glucose production (HGP). Some lipids and drugs can activate AMPK in the duodenum lumen, and subsequently initiate gut-brain-liver axis，which leads to reduced HGP. And it was reported that AMPK can also be activated by bile acids. So we speculate that, because duodenum is bypassed after DJB, the bile acids in the duodenal lumen would not be mixed with ingested food, so the high concentration bile acids would activate the AMPK in the duodenum, which would further suppress HGP and improve glucose homeostasis by initiating the gut-brain-liver axis. In this study, we would first investigate the role of duodenal bile acids sensing in the regulation of HGP in different rat models, then we would further investigate the roles and mechanisms of duodenal bile acids sensing in improved T2DM after DJB.

十二指肠空肠旁路术（DJB）可以迅速而持久地缓解T2DM，但具体机制尚不明确。目前主流研究认为DJB术后早期T2DM的改善主要源于肝脏葡萄糖输出的减少。十二指肠可以感受肠腔内脂质和某些药物成分的变化，并通过激活AMPK信号通路和启动肠-脑-肝轴神经传导通路抑制肝脏的葡萄糖输出。而胆汁酸又具有激活AMPK的作用。因此我们推测：由于DJB手术将近端小肠旷置，在十二指肠腔中胆汁将不再与食物混合，这样高浓度的胆汁酸可以激活该段肠管的AMPK信号通路，并进一步通过启动肠-脑-肝轴神经传导通路抑制了肝脏的葡萄糖输出，使T2DM得到改善。本研究将首先通过十二指肠置管、灌注以及基础胰岛素-正葡萄糖钳夹等技术在不同大鼠模型中研究十二指肠的胆汁酸感受对肝脏葡萄糖输出的调控作用。然后在高脂喂养联合STZ诱导的T2DM动物模型中建立DJB手术模型，探索十二指肠的胆汁感受在DJB术后T2DM改善中的作用和机制。

十二指肠空肠旁路术（DJB）可以迅速而持久地缓解T2DM，但其具体机制尚不明确。我们前期研究证实DJB术后早期T2DM的改善主要源于肝脏胰岛素敏感性的改善。DJB手术的一个显著特点是将十二指肠旷置，而十二指肠不仅是一个消化器官，其腔内还存在多种化学感受器，可以感受肠腔内营养物质、PH值以及胆汁酸等成分的变化，并在机体的代谢调节及肠粘膜屏障的保护中发挥着重要作用；十二指肠粘膜中SIRT1和AMPK激活后可通过肠道-下丘脑-肝脏神经轴抑制肝脏的葡萄糖输出，而SIRT1和AMPK又与胆汁酸的受体FXR、TGR5及胆汁酸代谢关系密切。因为DJB手术将十二指肠旷置，在十二指肠腔内胆汁酸不再与食物混合，由此可能引起十二指肠肠腔内胆汁酸浓度的升高，并可能通过影响十二指肠对胆汁酸等物质的感受而影响肝脏的胰岛素敏感性。.在本研究中，我们首先通过构建普通饮食喂养的大鼠模型(SD)、高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗大鼠模型、高脂饮食联合STZ腹腔内注射(HFD+STZ)诱导的T2DM大鼠模型，证实了高脂饮食可以增加大鼠血清总胆汁酸浓度，抑制十二指肠粘膜内SIRT1蛋白的表达，但对十二指肠腔内胆汁酸浓度及胆汁酸FXR、TGR5受体的表达无显著影响。提示胆汁酸代谢以及十二指肠粘膜内SIRT1的变化可能在胰岛素抵抗和T2DM的发病过程中起着重要作用。然后我们对HFD+STZ诱导的T2DM大鼠分别实施SHAM和DJB手术，系统评价了DJB手术对T2DM大鼠十二指肠内胆汁酸、十二指肠粘膜胆汁酸受体及SIRT1、AMPK等分子的影响。研究证实DJB手术可升高十二指肠腔的胆汁酸浓度，增加十二指肠粘膜中的FXR、SHP、cAMP mRNA表达水平，增加SIRT1、p-AMPK蛋白的表达水平。我们研究提示十二指肠胆汁酸信号通路的激活以及SIRT1、p-AMPK的升高可能是DJB术后T2DM大鼠肝脏胰岛素敏感性及血糖稳态改善的重要原因。