低剂量白介素-2调控滤泡辅助T淋巴细胞治疗类风湿关节炎的机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease，with T cell and B cell compartment, characterized by inflammation and production of multiple autoantibodies. Follicular helper T (Tfh) cell, the most recently identified as a subset of CD4+ T cell, helps the generation of germinal center(GC) responses where Tfh cells are capable of secreting cytokines to drive B cell expansion and interact with B cells to facilitate plasma cells differentiation and antibody production. A high percentage of circulating CXCR5+CD4+ T cells identified as memory Tfh，was found in patients with immune disease. In our previous study, we have found that Tfhem is associated with disease activity and is a valuable marker for active RA. The development and activation of regulatory and effect CD4+ T cell subsets can be regulated by interleukin-2 (IL-2). We suppose that low dose interleukin-2 treats RA patients by regulating Tfh cells. In this project, we will investigate the relationship between Tfh cell differentiation, the production of antibodies and RA disease activity during IL-2 treatment. Furthermore, we discuss IL-2 regulating Tfh cells plays roles in the development of RA, which will shed light on new strategies to treat RA.

类风湿关节炎（RA）是一种由T淋巴细胞介导，B淋巴细胞功能亢进，以免疫性炎症为突出表现的自身免疫性疾病，多种炎症细胞及细胞因子参与其中。滤泡辅助性T细胞（Tfh）具有重要的B细胞调节功能，对B细胞的增殖、分化以及抗体产生具有重要作用。目前研究鉴定出外周血记忆性Tfh细胞，参与免疫疾病发病。前期研究证明类风湿关节炎患者与健康对照相比，其外周血记忆性Tfh数量增加，且不同亚群分化失衡，与疾病活动密切相关。白细胞介素-2（IL-2）是辅助性T细胞重要的细胞因子，其可通过阻断滤泡辅助性T细胞（Tfh）的分化来抑制生发中心形成，继而干扰B细胞成熟分化及功能。前期研究提示临床中应用低剂量重组人IL-2治疗类风湿关节炎，可作用于记忆性Tfh细胞的增殖、分化以及功能，干预其亚群分化，从而达到治疗目的。本课题将系统从临床、细胞、分子、动物实验层面阐明应用IL-2作用于Tfh治疗RA的作用机制。

类风湿关节炎(RA)是一种调节性T细胞(Treg)、滤泡辅助性T细胞(Tfh)等多种细胞以及细胞因子参与发病的自身免疫疾病。低剂量白介素-2可通过调控不同细胞亚群，有望解决RA疾病缓解率偏低的瓶颈问题。1、临床调查RA患者达到深度缓解比例较低，需要创新治疗方案改善病情（Chin Med J(Engl) 2020;133(12):1397-1403）；2、临床应用低剂量IL-2治疗可明显提高患者Treg水平，且基线Treg低或者IL-21高，预测临床对低剂量IL-2治疗效果较好。低剂量IL-2可有效治疗RA、SLE，且安全性好（Ann Rheum Dis. 2020;79(1):141-149）；3、低剂量IL-2治疗RA的作用机制研究提示体外应用IL-2，可纠正甲氨蝶呤引起的Treg下降以及Foxp3 and IL-10 mRNA表达减低，并且降低炎性细胞因子包括IL-17A, IFN-γ, TNF-α, and IL-12；4、动物试验进一步明确组织脏器Tfh细胞及相关细胞、细胞因子变化；5、探索评估RA活动新指标，指导治疗评估（Chin Med J(Engl) 2020;133(8):886-891）。本课题从患者体内、体外实验以及动物实验，证明低剂量IL-2可作用于Treg、Tfh等细胞亚群以及相关细胞因子，调节免疫平衡，纠正甲氨蝶呤对Tregs细胞抑制作用，使低剂量IL-2联合MTX成为更为优化的临床治疗方案，为该疾病提供新的靶向治疗方案。该项目一共发表SCI论文3篇，部分成果在国内外学术会议进行交流，其中专题大会发言1次，壁报交流1次。