模拟失重引起血管适应变化涉及整合素力学信号转导通路

我们前期工作已提出：失重时血管跨壁压重新分布引起的区域特异性动脉血管重塑是航天飞行后心血管失调的重要机理之一；而间断性人工重力（IAG）的对抗机理则在于，定期使血管跨壁压短时间恢复正常即可防止这种重塑变化。本工作的假说是：在血管壁对不同跨壁压变化的急、慢性适应过程中，细胞外间质-整合素-细胞骨架轴均发挥关键性力学信号转导作用，整合素与FAK、c-Src形成复合物，"接通"相关通路；如压力间断性地恢复正常，通路即不能形成。本工作将模拟失重大鼠整体实验与离体血管灌流培养实验相结合进行。重点观察：不同跨壁压条件下整合素及其关联的信号转导分子的表达、激活、募集等变化规律，及其与血管重塑和血管紧张素II（Ang II）生成量之间的联系。本申请对重力生理，血管生物力学和心血管疾病研究皆有重要意义。

我们前期工作已提出：失重或模拟失重可引起血管跨壁压的重新分布，进而造成动脉血管的区域性重塑，这可能是航天员心血管失调的重要机理之一；而间断性人工重力（IAG）则可使全身血管跨壁压在短时间内恢复正常，从而可有效防止失重所引起的动脉血管区域性重塑。本工作的假说是：在血管壁对不同跨壁压的急、慢性适应过程中，力学信号的转导是由细胞外间质-整合素-细胞骨架轴发挥关键性调控作用，其机理涉及整合素与FAK、c-Src等复合物的形成。本工作主要以模拟失重大鼠模型为研究对象，并结合离体血管灌流培养实验，观察了不同跨壁压条件下整合素及其关联的信号转导分子的表达、激活、募集等变化规律。整体动物的研究表明：（1）与对照大鼠相比，4周模拟失重大鼠肠系膜小动脉的肌源性紧张度明显降低、胶原含量明显减少；人工施加–Gx对抗措施后以上结果无明显变化；（2）4周模拟失重大鼠腹主动脉的收缩反应性显著降低，去内皮后亦如此，而对乙酰胆碱的舒张反应明显增强，人工施加–Gx对抗措施后其收缩功能的改变可完全恢复；（3）4周模拟失重大鼠颈总动脉的收缩与舒张功能均没有明显变化；（4）4周模拟失重大鼠颈总动脉和腹主动脉管壁组织中的局部RAS发生上调和下调的改变；（5）模拟失重大鼠颈总动脉血管组织中的FAK、ERK的蛋白表达下调。利用离体大鼠血管培养系统对大鼠颈总动脉血管在不同灌流压力下进行培养，结果表明（1）与常压（80 mmHg）相比，低压（20 mmHg）或高压（150 mmHg）培养1天后，离体大鼠颈总动脉血管的收缩功能都显著减弱；（2）与新鲜血管相比，离体大鼠颈总动脉血管组织中的整合素αv、β3、FAK、Src、ERK及其磷酸化的蛋白表达在低压（0 mmHg）或常压（80mmHg）培养条件下基本不变，而高压（150 mmHg）培养条件下则显著降低，但如果在每天高压中增加1小时的常压则可以使以上各种分子的表达得到恢复；（3）培养3天后，高压灌流培养可使大鼠颈总动脉血管中膜的c-FN与RAS的表达显著增强，尤其以靠近管腔的肌层最为显著。总之，本研究表明在血管壁对不同跨壁压的适应过程中，细胞外间质-整合素-细胞骨架轴发挥了关键的力学信号转导作用，本研究对对重力生理，血管生物力学和血管疾病研究均具有重要意义。