模拟失重后血管区域性分化改变及血管内皮细胞功能异常涉及NOS-NO-cGMP信号通路

航天失重对心血管系统具有广泛影响，主要表现为航天后立位耐力不良，其发生涉及多重复杂机制。我们近期工作表明，模拟失重可引起大鼠前/后半身动脉血管分别发生上调与下调性适应改变，这可能与失重后立位耐力不良的发生有密切联系，但其机理尚不明确。本项目拟以大鼠为研究对象，利用尾悬吊法模拟失重效应，综合运用多种重力生理学及细胞生物学技术，探讨在模拟失重下大鼠不同部位动脉血管功能和结构异常的变化规律，揭示血管内皮细胞NOS表达及活性异常在动脉血管区域性重塑中的作用，明确模拟失重环境下大鼠血管内皮细胞NOS异常表达的调控规律。本研究结果将有助于深化对失重致血管内皮细胞功能变化机制的理解，为失重致航天员立位耐力不良的防护提供新的思路和理论依据。

中长期失重可引起航天员心血管系统功能失调，主要表现为航天飞行后立位耐力不良，严重威胁航天员的健康和安全。失重致心血管功能失调的发生涉及多重复杂机制。我们前期工作表明，模拟失重可引起大鼠前/后半身动脉血管分别发生上调与下调性适应改变，这可能与失重后立位耐力不良的发生有密切联系，但其机制尚不明确。本项目利用回转器和尾悬吊模拟失重效应，综合运用多种细胞生物学技术，旨在揭示模拟失重环境下血管内皮细胞功能和结构异常的变化规律，明确模拟失重环境下血管内皮细胞一氧化氮合酶（NOS）表达及活性异常在血管内皮细胞功能变化中的作用，阐明模拟失重环境下血管内皮细胞功能及NOS异常表达的调控机制，为失重致血管功能及结构重塑的发生机制提出新见解。结果表明，尾悬吊28天模拟失重引起的大鼠血管结构和功能分化适应与NOS表达有关。模拟失重可引起人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的形态发生一定改变，模拟失重24h可导致HUVEC血管生成能力和迁移能力增强。模拟失重24h可引起HUVEC iNOS mRNA及蛋白表达显著升高，转录因子NF-κB及AP-1的转录活性显著降低；进一步实验发现，模拟失重24h所致的HUVEC iNOS表达增高与转录因子AP-1的活性降低有关，而与NF-κB关系不大。模拟失重24h引起HUVEC中eNOS的表达和活性增强；进一步实验发现，模拟失重诱导的HUVEC血管生成和迁移能力增强与PI3K-Akt-eNOS信号级联有关。本项目的主要创新点是：①发现模拟失重致静脉内皮细胞血管生成能力增强与静脉内皮细胞NOS表达升高有关；②明确了转录因子AP-1转录活性降低是模拟失重致静脉内皮细胞iNOS异常表达的主要原因；③发现模拟失重后静脉内皮细胞功能变化的调控涉及PI3K-Akt-eNOS级联通路活化。本项目共发表论文14篇，其中SCI论文3篇，最高影响因子4.09；在国内外学术会议交流论文7篇；主编出版专著1部；获军队科技进步一等奖1项，授权发明专利1项；培养研究生4名。本项目提出了NOS参与调控失重致血管功能及结构重塑的新见解，进一步丰富了失重生物学理论，为中长期失重致心血管功能失调的防护提供了新的思路。