CRPC前列腺癌的免疫逃逸机制和靶向治疗研究

Prostate cancer is the most common cancer among men worldwide. Androgen deprivation therapy (ADT) is the first-line treatment option for prostate cancer. ADT is effective for most patient initially. However, most tumor will relapse and some will develop to metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC), which is the leading cause of mortality of prostate cancer patient. How to increase the therapeutic efficiency and reduce CRPC is the major challenge for prostate cancer treatment .Even there are a lot of difference between initial prostate cancer and CRPC in androgen related pathway, they share a lot of tumor mutated specific antigen. Activation of T cell immune response against these antigens will kill initial prostate cancer and CRPC at similar efficiency. From our preliminary data, the antigen presentation cells can not activate T cells during ADT therapy. In this proposal, we will aim to answer 1) the mechanism that antigen presentation cells can not activate T cells; 2)how the immune suppressive cells negatively regulate antigen presentation; 3)Design novel targeted prostate cancer immune therapy based on new mechanisms discovered in aim 1&2. It will open a new field for preventing CRPC and provide new targets for prostate cancer immunotherapy.

前列腺癌是危害男性健康的主要肿瘤疾病之一。抗雄激素治疗是前列腺癌的一线治疗手段，绝大多数病人初期对该诊疗响应良好，肿瘤负荷降低，但随后都会发生肿瘤复发，形成转移性雄激素不依赖的前列腺癌（CRPC），这是前列腺癌病人死亡的最主要原因，如何避免抗雄激素治疗后复发成为CRPC，是当前该领域的的难点。从免疫学角度出发，前列腺癌经过治疗发展成CRPC，虽然雄激素相关信号通路变化很多，但仍共享着很多相似的肿瘤特异抗原，而通过激活针对这些肿瘤特异抗原的T细胞反应，将能够同时杀伤雄激素敏感的前列腺癌和CRPC。本课题将侧重于研究1）抗原呈递细胞自身缺陷导致无法活化T细胞的机理；2）肿瘤微环境中的抑制性细胞对抗原呈递过程的负调控机理；3）针对上述方向发现的机理设计前列腺癌的靶向免疫治疗，活化抗肿瘤T细胞反应进而杀伤CRPC。这一研究将为临床克服CRPC提供新的思路，为前列腺癌免疫治疗提供新的靶点和理论支持。

前列腺癌是危害男性健康的主要肿瘤疾病之一。抗雄激素治疗是前列腺癌的一线治疗手段.，绝大多数病人初期对该诊疗响应良好，肿瘤负荷降低，但随后都会发生肿瘤复发，形成转移性雄激素不依赖的前列腺癌（CRPC），这是前列腺癌病人死亡的最主要原因，如何避免抗雄激素治疗后复发成为CRPC，是当前该领域的的难点。从免疫学角度出发，前列腺癌经过治疗发展成CRPC，虽然雄激素相关信号通路变化很多，但仍共享着很多相似的肿瘤特异抗原，而通过激活针对这些肿瘤特异抗原的T细胞反应，将能够同时杀伤雄激素敏感的前列腺癌和CRPC。本课题的主要目的是探寻前列腺癌抗雄激素治疗过程中的免疫调控机理，第一目标是发现这一过程的主要免疫调控细胞类群，第二目标研究该免疫调控细胞的的调控机理，第三是根据这一调控机理，设计能和抗雄激素治疗协同作用的免疫治疗方案。我们研究发现MDSC是前列腺癌抗雄激素治疗复发后增多的主要细胞类群，MDSC能够抑制抗肿瘤T细胞免疫反应从而促进前列腺癌的复发；而通过I型干扰素或白介素12能够降低MDSC在肿瘤微环境的富集，同时增加肿瘤微环境中T细胞、树突状细胞的浸润；从疗效上，I型干扰素或白介素12都具有有显著的抗前列腺癌效果，减低荷瘤小鼠的肿瘤负荷。这一发现为前列腺癌的复发提供了新的理论解释，并为前列腺癌的免疫治疗提供了新的靶点。