肾上腺皮质癌中CTNNB1驱动性免疫逃逸及免疫检查点抑制联合靶向治疗的机制研究

Recent development of immune checkpoint inhibitors (ICI) holds promise for many refractory solid tumors. PD-1/PD-L1 inhibitors are represenstaive of ICI. Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive disease, in which immune escape plays a role. ACC lacks effective treatment at its late stage. Current trials reveal efficacious and durable effect in responders of ACC patients treated with PD-L1 inhibitor yet overall response rate is low. We previously found overexpression of CTNNB1, one of the driver genes in ACC could be culprit for immune escape and compromised response to ICI. Targeting CTNNB1 could upregulate PD-L1 expression which may theoretically sensitize ICI. Therefore, exploration of mechanism of immune escape and optimizating therapeutic effect by developing combination therapy is of great importance. In the current study, we aim to perform mechanistic analysis of immune escape in ACC using biofinformatics, in vitro and in vivo studies. We aim to test the therapeutic potential of CTNNB1-targeted therapy combined with PD-L1 inhibitor in ACC, providing insight for pathogenesis and novel strategy for treatment.

新型免疫治疗为许多难治性实体肿瘤带来希望。其中PD-1/PD-L1抑制剂是肿瘤免疫检查点抑制(ICI)的代表药物。肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见并高度恶性的肿瘤，免疫逃逸机制在其疾病进展中至关重要，晚期ACC尚无有效治疗。目前ACC临床试验中PD-L1抑制剂在敏感个体中疗效显著且持久，但总体反应率低。我们前期发现ACC中驱动基因CTNNB1的高表达不仅促使肿瘤发生免疫逃逸，也可能是其对ICI反应率低的重要原因。靶向抑制CTNNB1后PD-L1表达上调，可能增敏ICI治疗。因此，探索ACC中免疫逃逸调控机制以及开发联合用药方案对优化疗效具有重要意义。本项目中我们拟通过生物信息学分析、分子生物学实验及建立鼠源ACC动物模型系统性分析CTNNB1调控免疫逃逸的具体机制，检验PD-L1抑制剂联合靶向抑制CTNNB1在ACC中的治疗潜能，为ACC的发病机制和治疗提供新思路和新策略。

新型免疫治疗为许多难治性实体肿瘤带来希望。其中PD-1/PD-L1抑制剂是肿瘤免疫检查点抑制(ICI)的代表药物。肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见并高度恶性的肿瘤，免疫逃逸机制在其疾病进展中至关重要，晚期ACC尚无有效治疗。目前ACC临床试验中PD-L1抑制剂在敏感个体中疗效显著且持久，但总体反应率低。我们发现ACC中驱动基因CTNNB1的高表达不仅促使肿瘤发生免疫逃逸，也可能是其对ICI反应率低的重要原因。同时，过半数患者罹患皮质激素增多，其中以皮质醇增多为著，而皮质醇可显著抑制免疫。我们发现ACC中CTNNB1蛋白可转录下游MYC表达，MYC进而转录2种激素合成基因CYP17A1和HSD3B2以及FARP1。FARP1既可通过Rho通路促进CTNNB1入核，又可通过皮质醇受体NR3C1实现自身转录，并由此验证了科学假说：ACC中CTNNB1/MYC/FARP1/NR3C1正反馈循环介导皮质醇异常分泌；靶向抑制CTNNB1后PD-L1表达上调，可能增敏ICI治疗。因此总结，探索ACC中免疫逃逸调控机制以及开发联合用药方案对优化疗效具有重要意义。本项目中，我们对该信号通路逐级验证以及探索靶向WNT/FARP1通路在ACC中的转化价值，验证了WNT/FARP1、NR3C1/FARP1两条正反馈循环促进皮质激素分泌的科学假说，为ACC皮质醇异常分泌致病机理提出新观点并为疾病治疗提供新策略。我们通过生物信息学分析、分子生物学实验及建立了鼠源ACC动物模型系统性分析CTNNB1调控免疫逃逸的具体机制，检验了PD-L1抑制剂联合靶向抑制CTNNB1在ACC中的治疗潜能，为ACC的发病机制和治疗提供新思路和新策略。