新型免疫负调控分子TIPE2调控CD4+T细胞的功能及在HBV感染中的作用研究

Tumor necrosis factor-α induced protein 8 like 2(TIPE2) is a newly identified negative immune regulatory molecular with the capacity of modulating innate and adaptive immune response. We previously demonstrated the imbalance of T helper immune response in HBV infection and TIPE2 might take a role in this progression. Thus we hypothesis that: ① TIPE2 gene can modulate exactly the Th cell differentiation under HBV infection;② NF-kB might be a central signaling pathway in the Th cell differentiation stimulated by TIPE2. Herein, clinical blood and liver donor samples, cell lines and knockout mice would be used for determination, to explore the possible mechanism of TIPE2 in modulating the Th cell differentiation under HBV infection. This present proposal would be essential for the pathogenesis of hepatitis b and targeted immune therapy.

肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2（Tumor necrosis factor-α induced protein 8 like 2, TIPE2） 是新发现的一个重要免疫负调控分子，具有调节宿主免疫和适应性免疫的作用。我们前期研究表明慢性HBV感染存在免疫紊乱，TIPE2可能参与了CD4+辅助性T细胞的调控，但其机制未明。我们提出如下科学假设：① TIPE2基因可以调节HBV感染Th细胞亚群的分化；②NF-kB通路可能是TIPE2调控Th细胞分化的有效信号转导途径。为论证上述科学问题，本研究从临床、细胞模型和动物模型三个方面，运用基因敲除小鼠、细胞转染、RNA干扰、信号转导和免疫学技术，研究TIPE2在HBV感染中对Th细胞分化功能的调节作用和分子机制，对深入揭示乙型肝炎的免疫机制、寻找新型免疫治疗靶点具有重要的理论意义和应用价值。

肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2（Tumor necrosis factor-α induced protein 8 like 2, TIPE2）是体内维持免疫动态平衡的必须蛋白之一，TIPE2作为连接固有免疫和细胞免疫反应的纽带和桥梁，在慢性乙型肝炎的发生发展中具有重要的作用。本课题受国家自然科学基金项目（81201287）资助，重点研究TIPE2在HBV感染中对Th细胞分化功能的调节作用和分子机制。根据研究计划，我们首先利用本单位构建的慢性乙肝研究队列和样本数据库，主要研究了慢性乙型肝炎发生发展过程中TIPE2基因及其相关细胞因子的变化规律，明确了TIPE2相关的细胞因子或基因与乙肝慢性化和重症化的关系；我们利用细胞模型和动物模型，通过基因干扰和基因敲除等技术，研究了TIPE2基因在慢性乙型肝炎病毒感染中的可能作用，发现TIPE2基因和免疫负调控分子A20以及相关的细胞因子均参与了乙型肝炎的发病过程，与慢性乙型肝炎的临床免疫分期和重症化密切相关；此外，我们还利用表观遗传学方法对某些免疫负调控关键位点的基因启动子甲基化进行研究，利用临床研究队列，明确这些基因或因子对疾病预后的影响，发现了若干可以预测慢性乙肝治疗效果的分子标志物；课题组还发现慢性炎症的恶性转化过程中，存在TIPE2等免疫负调控相关分子基因启动子区域的甲基化改变，从表观遗传学角度阐述了表观遗传在慢性炎症恶性化过程中的意义。本项目共发表英文论文29篇，其中28篇被SCI收录，均标准本项目基金号，共协助培养博士研究生5名，硕士研究生3名，获得博士学位4名、硕士学位1名，即将毕业硕士生2名、博士生1名。