基于PI3K/Akt信号通路探讨五丹胃福颗粒干预胃癌前病变粘膜血管新生的作用机制

PLGC is multifactorial and polygenic coordinated multi-stage process, while angiogenesis plays an important role in this process.PI3K/Akt signal pathway,regulating gastric cancer cell proliferation, apoptosis, angiogenesis and so on,is the main mechanism of PLGC induced angiogenesis, tumor development. Wu dan wei fu particles, as my hospital preparation, is formed by the wu mo yin zi and Danshen yin on the theory basis of Qi promoting blood circulation and eliminating blood stasis to promote new blood, and has the functions of regulating the flow of Qi, promoting blood circulation and removing blood stasis.Furthermore, previous studies have demonstrated that it could improve the symptoms and reverse histopathological changes of the PLGC. The possible mechanisms may involve in the regulation of gastric mucosal vascular function, inhibiting the production of HP and reducing NOS and free radicals. Based on the previous researches, we put forward the hypothesis of Wu dan wei fu particles can block or reverse PLGC into gastric cancer by effecting on PI3K/Akt signaling pathway to improve the mucosal lesions in angiogenesis. This study will focus on the relationships of the angiogenesis and PI3K/Akt signaling pathway with PLGC and verify this hypothesis in the overall, cellular, molecular levels, in order to provide theoretical basis for revealing the essence of PLGC mucosal “qi stagnation and collaterals stasis” and new ideas for the study of gastric cancer prevention and cure.

胃癌前病变（PLGC）是多因素、多基因相互协调的多阶段过程，血管新生在这一过程中扮演重要角色。PI3K/Akt信号通路调节胃癌细胞的增殖、凋亡、血管生成等，是PLGC血管新生、促肿瘤发展的主要机制。据“气能行血”、“祛瘀生新”理论研制五丹胃福颗粒为我院制剂,临床应用20年，由五磨饮子与丹参饮加减化裁，具有理气通降、活血化瘀的功效。前期研究证实有良好的改善PLGC症状、逆转组织病理学等作用。初步机制：调节胃黏膜血管的功能、抑制HP、减少NOS的生成、减轻自由基。本研究拟在前期基础上深入探讨PLGC、血管新生、PI3K/Akt信号通路之间的关系。课题组以PLGC大鼠为研究对象，提出五丹胃福颗粒作用于PI3K/Akt信号通路改善病变黏膜血管新生，阻断或逆转PLGC向胃癌转化的假说。拟在整体、细胞、分子水平验证该假说，为揭示PLGC黏膜气滞络瘀理论实质提供依据，丰富中医药辨治PLGC理论内涵。

胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病病因还不完全清楚，因此对胃癌前病变(GPL)的研究就成了胃癌二级预防的重要内容之一。本实验从整体、细胞、分子三个层次，研究五丹胃福颗粒通过作用于PI3K/Akt信号通路，改善“胃黏膜血管新生”的效应。将造模成功大鼠分为模型组(A组)、中药（五丹胃福颗粒）低剂量组(B组)、中药中剂量组(C组)、中药高剂量组(D组)、理气组(E组)、祛瘀组（F组）、叶酸组（G组），进行干预治疗。实验结果：COX-2：D组、E组、F组、G组与A组比较，COX-2表达减少(P＜0.05)。HIF-1α：B组、C组、D组、E组、F组、G组与A组对比，HIF-1α显著降低(P＜0.05)。VEGF：B组、C组、D组、E组、F组、G组与A组对比，VEGF显著降低(P＜0.05)。eNOS：D组、E组、F组、G组与A组比较，eNOS显著降低(P＜0.05)。NF-κB：D组、E组、F组、G组与A组比较，NF-κB显著降低(P＜0.05)。病理：各组间炎症积分比较：B组、C组、D组、G组与A组比较，炎症积分减低(P＜0.05)。各组间萎缩程度积分比较：B组、C组、D组与A组比较，积分减低(P＜0.05)。各组间瘤变程度积分比较：D组、G组与A组比较，积分减低(P＜0.05)。PI3K:D组与A组比较，PI3K表达阳性率减少，P＜0.05。Akt:D组、G组与A比较，Akt表达阳性率减少，P＜0.05。实验结果表明：五丹胃福颗粒为我院院内制剂，由五磨饮子与丹参饮加减化裁，具有理气通降、活血化瘀的功效。胃癌前病变病机主要是胃气郁滞，气郁日久，久病及血，而使胃络失和，导致瘀血阻于胃络。依据“气能行血”、“祛瘀生新”理论，采用五丹胃福颗粒进行治干预疗，通过PI3K/Akt信号通路而降低COX-2、eNOS、NF-КB、VEGF及HIF-1α的表达，各治疗组均有治疗作用，但以五丹胃福颗粒高剂量组及叶酸组治疗效果更优，对改善胃黏膜血管新生，胃黏膜病理逆转有一定作用，从而延缓PLGC向胃癌的发展。