褪黑激素对老龄大鼠麻醉手术后神经行为障碍的影响及分子机制研究

术后神经行为障碍（包括术后谵妄和认知功能障碍等）是老年患者常见的术后并发症，其发生机制尚不清楚，也无有效的防治药物，是目前影响老年患者术后转归的重要因素。本课题利用老龄大鼠模型，观察异氟烷吸入麻醉及手术创伤对不同年龄段大鼠空间记忆和情绪行为的影响，并通过免疫组织化学、分子原位杂交以及RT-PCR等技术，研究大鼠海马组织β淀粉样蛋白沉积、神经元细胞凋亡、褪黑激素受体表达水平等变化与动物行为学改变的关系，探讨自然衰老、麻醉和手术创伤等因素影响大鼠神经行为学表现的可能机制。在此基础上，观察补充褪黑激素对老龄大鼠术后神经行为学表现和海马微观形态结构的影响，研究褪黑激素是否改善老龄大鼠术后神经行为学表现及其可能的机制。研究结果将进一步揭示术后神经行为障碍的发生机制，为寻找有效防治老年患者术后神经行为障碍的药物，提高老年患者的麻醉质量及安全性提供实验依据。

本课题利用成年及老龄大鼠模型，并通过免疫组织化学、分子原位杂交以及RT-PCR等技术,首次发现：（1）褪黑素可以缓解异氟醚麻醉对成年大鼠血浆褪黑素浓度，海马ChAT表达水平和酶活力，以及海马CA1区和DG的ChAT阳性神经细胞数量的抑制，同时改善成年大鼠异氟醚麻醉后的认知功能障碍。（2）褪黑素可以缓解异氟醚麻醉导致的老年大鼠海马Aβ1–40生成水平增加，以及ChAT表达水平和酶活力抑制，同时，海马CA1区和DG的Aβ1–40和ChAT免疫阳性染色的变化也得到逆转，并改善老年大鼠异氟醚麻醉后的认知功能障碍。（3）外源性褪黑素可抑制异氟醚麻醉手术后成年大鼠及老年大鼠海马神经细胞凋亡，改善大鼠麻醉及手术后的认知功能障碍，但是对麻醉诱导的细胞凋亡没有明显影响。（4）褪黑激素可抑制麻醉后老年大鼠外周及中枢IL-1β、IL-6、TNF-α水平的升高并改善麻醉后老年大鼠认知功能。上述结果证实了麻醉手术对大鼠认知认知功能影响的不同机制，并为褪黑素用于防止术后认知功能障碍提供实验依据。