MSCs抑制RA FLSs表达Cadherin 11的机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic autoimmune disease with characteristic of synovial proliferation and progressive joint destruction. Fibroblast like synoviocytes (FLSs) is the key effective cells in RA. Cadherin-11 (CDH11) plays a key role in RA by promoting cell adhesion, cytokine production and regulating migration of FLSs in physiological and pathological function. Mesenchymal stem cells (MSCs) have many immune regulations and have been used to treat autoimmune disease such as RA. Our previous study found that MSCs may secrete soluble cytokine IL-10 to inhibit CDH11 expression, thereby regulate function of RA FLSs. This study aims to observe whether MSCs inhibit the expression of CDH11 through secretion of IL-10, then verify the mechanism through genetic modification of MSCs. We also observe whether IL-10 inhibit the expression of CDH11 by RA FLSs via activating the JAK1/STAT3 signaling pathway.

类风湿关节炎（RA）是以慢性滑膜增殖和进行性关节破坏为特征的全身性自身免疫病，成纤维样滑膜细胞（FLSs）是RA的核心效应细胞。Cadherin-11（CDH11）通过促进细胞间黏附、细胞因子产生及迁移侵蚀等调节FLSs生理和病理功能，在RA中发挥关键作用。间充质干细胞（MSCs）具有广泛免疫调节作用，已成为自身免疫病治疗的有前途的细胞。我们前期研究发现，MSCs可能通过分泌可溶性细胞因子IL-10来抑制CDH11表达，从而调控RA FLSs功能。本课题拟通过体内外试验进一步观察MSCs是否通过分泌IL-10来抑制CDH11表达，通过siRNA技术使MSCs低表达IL-10，来验证该作用机制；再通过基因修饰使MSCs过表达IL-10来研究其作用；本课题同时探讨IL-10是否通过活化JAK1/STAT3信号通路来抑制RA FLSs表达CDH11。

类风湿关节炎（RA）是以慢性滑膜增殖和进行性关节破坏为特征的全身性自身免疫病，成纤维样滑膜细胞（FLSs）是RA的核心效应细胞。Cadherin-11（CDH11）通过促进细胞间黏附、细胞因子产生及迁移侵蚀等调节FLSs生理和病理功能，在RA中发挥关键作用。间充质干细胞（MSCs）具有广泛免疫调节作用，已成为自身免疫病治疗的有前途的细胞。我们通过研究发现，RA FLSs表达CDH11水平显著增高； RA FLSs和MSCs通过Transwell体系共培养后，CDH11表达显著下调。MSCs 发挥免疫调节作用常常依赖于 IDO、 PGE2、 HGF、 IL-10 等多种细胞因子；比较发现，与 RA 患者 FLSs 共培养后，IDO、 HGF和 IL-10表达明显上调；为进一步明确能够调控 FLSs 表达 CDH11 的因素，我们向共培养体系中分别加入 IL-10 抗体、 HGF 抗体和 IDO 阻断剂 1-MT，结果显示，加入 IL-10 抗体后， MSCs 不能有效抑制 RA FLSs表达 CDH11；通过siRNA技术使MSCs低表达IL-10后，再与RA FLSs共培养，发现其CDH11表达并不减少，以上结果表明MSCs 通过分泌 IL-10 抑制 RA 患者 FLSs 细胞表达 CDH11。MSCs移植处理CIA模型后，大鼠滑膜表达CDH11水平明显降低，进一步验证了该结果。本研究进一步探讨MSCs移植对于RA核心细胞FLSs的作用机制，有助于了解MSCs移植治疗RA的疗效和机制，为临床推广应用MSCs治疗RA及其他自身免疫病，进一步提高治疗效果提供依据。