FOS导向的光催化苯酚酰基化及苄位官能团化研究

The core concept of “Function Oriented Synthesis” places a premium upon designing structurally simpler but functionally superior analogues to substitute intricate natural products, which brought obstacles to industrial production for the sake of scarce source or lengthy total synthetic route. Compounds with α-amino phenolic ester motif have a potential to possess sedative and hypnotic effects that holds the promise for serving as intravenous anesthesia platform chemicals. Previous work demonstrated that phenol was successfully converted to phenolic esters with thioacid acylating reagent in good yield under mild visible light photocatalytic condition. Furthermore, model substrate 4-hydroxyphenylacetic acid methyl ester proved that visible light photocatalytic benzylic hydroxylation and double cross dehydrogenative coupling reaction were viable. On the premise of our previous research results, this project aims at designing and synthesizing a series of compounds with benzylic functionalized 4-hydroxyphenyl acetic acid phenyl ester motif. Key to the success of this project is the combination of FOS concept and visible light photocatalytic phenol acylation reaction, as well as benzylic C(sp3)-H cross dehydrogenative coupling reaction. The “holy grail” of this project is to provide theory basis for exploiting novel intravenous anesthesia lead compounds.

“FOS——功能性导向合成”的核心理念是设计并合成结构相对简单、活性保留或更为优越的分子来代替结构复杂的天然产物，以此解决天然产物来源稀少、全合成步骤冗长不利于实现工业化生产的瓶颈。含有α-氨基酸苯酚酯结构片段的化合物具有潜在的催眠镇静作用，有望作为静脉麻醉先导化合物进行研究。本项目前期研究发现，苯酚可以与硫代乙酸在室温下以较优产率顺利得到可见光催化的酚酰基化反应产物；同时，4-羟基苯乙酸甲酯在可见光照下也成功实现了对其苄位C(sp3)-H的羟基化及双分子的交叉脱氢偶联。本项目拟在前期研究工作的基础上，以FOS理念为引导，以可见光催化下的绿色苯酚酰基化反应及其苄位C(sp3)-H键活化构筑C-杂原子键反应为核心策略，设计并合成一系列苄位官能团化的4-羟基苯乙酸酚酯结构的化合物，丰富已有C-杂原子键构筑方法学，并为寻求和开发新型静脉麻醉先导化合物提供一定的科学依据与理论基础。

可见光催化的有机合成反应是通过光催化剂媒介利用太阳光来激活反应物发生化学反应，属于有机化学的新兴领域。由于绝大多数有机化合物无法吸收可见光，因而不能直接利用太阳光作为反应的推动力。大自然通过光合作用向人类展示了可见光具有能被用来促进化学反应发生的特性。类似地，化学合成可以借助于生色团吸收光能来实现对光能的利用。基于光催化剂设计的有机合成反应往往具有反应条件温和、活性中间体种类丰富、无需复杂紫外光反应装置等优点而备受关注。“FOS——功能性导向合成”的核心理念是设计并合成结构相对简单、活性保留或更为优越的分子来代替结构复杂的天然产物，以此解决天然产物来源稀少、全合成步骤冗长不利于实现工业化生产的瓶颈。本项目研究发现：在可见光催化的温和反应条件下，以硫代羧酸类化合物为酰基化试剂，其与各类酚底物可发生位点专一性的酚酯化反应。传统制备酯的方法往往需要使用敏感的酰氯或酸酐等酰基化试剂，且当底物同时存在醇羟基与酚羟基时，很难专一性地使亲核性较差的酚羟基发生酯化反应而醇羟基不受影响。本项目所实现的温和条件下可见光催化位点专一性地酚酯化反应制备酚酯的路线，为酯的合成提供了一种高效可靠、经济的制备方法，具有重要的科学意义及应用价值。.以上述研究结果及丰富已有C-杂原子键构筑方法学为基础，已在国际知名SCI期刊Org. Chem. Front.（IF=5.162, 一篇）和Chem. Commun.（IF=6.258, 一篇）上发表。此外，受本项目资助另有一篇Current Organic Synthesis（IF=1.816, 一篇）和一篇Acta Cryst. E发表。申请国家发明专利一项（申请专利号：201810108422.9），目前正在实质审查阶段。