纳米复合荧光探针的构建及在肿瘤靶向成像诊疗中的应用

There’re some difficulties such as unsynchronized diagnosis and treatment, non-specificity, poor effects, and undesirable side effects in traditional cancer therapy. Uniting analytical chemistry with accurate tumor diagnosis and targeted therapy to develop the novel functional molecules mediated tumor theranostics is therefore urgent. The design strategy of this proposal is to use the nanostructured manganese dioxide as the diagnosis platform for tumour targeting and tumor microenvironment triggered photodynamic therapy (PDT). Taking advantage of modern biological analysis, nanomaterials preparation and surface modification technologies, the main objective is to construct multifunctional and smart response nanoplatforms for cancer theranostics, using mesoporous manganese dioxide nanoparticles as the matrix, overexpressed receptor in tumor cells as the targeted molecule, loading the near infrared (NIR) photosensitizer for PDT, screening the reagents for imaging and detection based fluorescence resonance energy transfer (FRET) technique. Upon the triggering by tumor microenvironment stimuli, the matrix material degrades with the result of fluorescence recovery of imaging reagent and release of photosensitizer, which enables in situ targeted tumor imaging, efficient cancer therapy and real-time treatment efficacy monitoring. This study is expected to provide new methods and technologies for the individualized medicine and cancer theranostics.

为解决目前肿瘤治疗中面临诊疗不同步，靶向性差、治疗毒副作用大且效率低等难点，将分析化学与精准癌症诊疗结合，发展功能分子介导的癌症成像诊疗一体化分析新方法十分迫切。该项目设计策略是基于纳米二氧化锰诊断平台用于肿瘤靶向和肿瘤微环境引发的可控光动力治疗。拟结合纳米材料制备与修饰技术、现代生物分析技术等，以介孔二氧化锰纳米材料为基体，以肿瘤细胞中异常表达的受体分子为靶标，基于近红外光敏剂的光动力疗法，依据荧光共振能量转移原理筛选识别与检测成像试剂，构建多功能智能响应“诊疗一体化”纳米复合荧光探针平台。通过肿瘤微环境因素刺激响应和调控，降解基体材料，使成像试剂荧光恢复的同时释放光敏剂，实现癌症靶向原位成像、高效治疗和疗效实时监测一体化，为新一代癌症诊疗技术的发展和个体化医疗提供新方法和新技术。

异常浓度谷胱甘肽作为一个重要的细胞癌变参数，在推进肿瘤病理进程中起着关键性的作用，开发面向谷胱甘肽的精准诊疗手段十分迫切。二氧化锰由于独特的光学吸收、谷胱甘肽敏感等特性，被认为是研制新型诊疗一体化纳米平台的有效候补。基于此，利用肿瘤微环境中高浓度谷胱甘肽，将分析化学与纳米材料相结合，为开发具备荧光共振能量转移特性的靶向纳米复合探针提供了全新的机遇。.本项目在开发多种能量给体（荧光染料与发光材料）与药物载体的基础上，将两者进行合理组装，研制了一系列二氧化锰基纳米复合荧光探针。基于光谱分析技术，测定探针的响应范围、特异性、响应机理等指标；在此基础上结合光动力、光热疗法等抗肿瘤策略，利用细胞毒性分析与激光共聚成像技术，研究其治疗效能与可视化成像。为解决肿瘤治疗中面临诊疗不同步，靶向性差等难点提供了多种可行的方法。项目取得了一系列主要成果：1) 构筑了以实心碳、染料掺杂二氧化硅、聚吡咯等纳米粒子等为内核，二氧化锰为外壳的纳米复合荧光探针。通过光敏剂、光热试剂与芬顿试剂等的合理组装，建立了肿瘤微环境特征分子分析与癌症治疗相结合的新方法，拓宽了核壳结构二氧化锰的应用；2) 以传统介孔二氧化硅纳米粒子同时作为抗肿瘤药物与二氧化锰载体，构建了多种具有高药物负载量的纳米复合荧光探针，深入讨论了探针的谷胱甘肽传感性能与治疗效果并成功应用于肿瘤细胞的诊疗一体化，在此基础上考察了该探针的纳米酶催化活性，为将酶催化医学与传统诊疗一体化复合荧光探针进行有机结合提供了技术支持；3) 提出了二氧化锰“转换器”的概念，即利用三种生物硫醇与二氧化锰反应产物的不同，通过功能发光染料的合理选择，研制了纳米复合荧光探针以产物分析的形式对谷胱甘肽进行高精准度传感，突破了传统探针专一性差的不足。本项目通过分子靶向机制、肿瘤微环境谷胱甘肽传感和多种抗肿瘤疗法一体化，可为新一代癌症诊疗技术的发展和个体化医疗提供有效的潜在支持。