S1P/S1P1信号轴负调控Treg在根尖周骨破坏中的作用

CD4+CD25high Treg（Treg）作为一种独特的T细胞亚群，在自身免疫、炎症及溶骨性疾病中发挥重要的调节作用。新发现S1P/S1P1信号轴对Treg具有负性调控作用，可能是上述疾病发生发展的关键因素。本课题提出S1P/S1P1信号轴负调控Treg影响根尖周骨破坏的新假设：拟通过动物模型和人病变组织，检测S1P/S1P1、Treg和RANKL在根尖周病不同时期的表达水平，并观察局部注射靶向S1P1 新型免疫抑制药物FTY720后根尖周Treg和骨破坏的变化情况，以明确S1P/S1P1信号轴调控下Treg在根尖周骨破坏中的作用；同时将FTY720预处理、RNA干扰抑制或基因转染过表达S1P1后的Treg分别与破骨细胞、成骨细胞建立细胞交互作用立体模型，以探讨其参与根尖周骨破坏的机理。本系列研究对阐明根尖周病骨破坏机制和全面认识T细胞介导免疫反应在溶骨性疾病中的作用都具有重要意义

S1P/S1P1信号轴对Treg（Regulatory T cell）的分化和功能活性具有负性调控作用，是自身免疫性疾病发生发展的关键因素。本研究探讨了S1P/S1P1信号轴负调控Treg在根尖周病发生发展中的作用及可能机制。本研究发现： ①Treg核心转录因子Foxp3在患者根尖周病变组织中存在表达；②大鼠根尖周炎病损中存在Th17/Treg平衡失调，IL-17+/Foxp3+比值和破骨细胞表达趋势一致；病损区S1P1表达和RANKL以及进展期根尖骨破坏体积成正比，其在慢性期表达模式则与Treg相反；③靶向S1P1新型免疫调节药物FTY720能显著抑制大鼠根尖周骨破坏，机制则在于下调S1P1和RANKL并重激活Treg；④牙周膜细胞作为根尖周的特征性组成细胞，炎症条件下可下调Treg功能性因子Foxp3、TGF-β及IL-10表达，从而丧失对局部免疫应答的保护性调控效应，加剧根尖周炎症和骨破坏；⑤S1P对牙周膜细胞的增殖、迁移及MMPs表达有影响，提示S1P可以通过作用于牙周膜细胞从而参与根尖周组织的炎症以及愈合过程；⑥大鼠根尖病损区和颈部引流淋巴结存在以Treg/Th17共表型为特征的新型T细胞亚群—Tr17的表达，其在颈部引流淋巴结表达峰滞后于病损区，但其确切作用机制有待进一步研究。研究结果提示：根尖周病变局部S1P/S1P1信号的异常活化，致使Treg的数量和/或功能发生下调，导致根尖周牙槽骨吸收加剧和不愈合。通过本项目的研究工作，我们建成了多项技术平台，在根尖周病领域发表SCI论文8篇。