过渡金属催化的芳基间位直接官能团化合成方法学研究

How to use modern tools in synthetic chemistry to facilitate the synthesis of molecules in a controlled fashion is the fundamental scientific theme. The direct atom-economic synthesis of meta-C-H functionalization arenes under transition-metal catalyzed conditions is one of the challenges in organic chemistry. Based on our previous discoveries in Ru-catalyzed meta-selective arene bromination reactions, we are keen to develop a series of general synthetic methodologies via Rh, Ru or Pd-catalyzed arene direct functionalization. In this programme, we will be focusing on the 3 areas, 1. To prepared a series of aryl organometallic reagents, evaluate the SEAr processes while reacting organometallic reagents with various electrophiles; 2. Screen electrophiles as well as coupling partners, to develop new synthetic methodologies toward the meta-selective direct arene functionalizations (including alkylation, arylation and amination), to build up new concepts in molecular design; 3. Emulating by anti-cancer agents, we will build up a molecular library on meta-disubstituted arenes, these would be beneficial with regard to accessing molecular resource for the later durg discovery.

如何通过芳基的直接官能团化反应进行芳基分子修饰是合成化学的重要前沿科学问题。通过过渡金属催化来进行的的芳基间位直接官能团化反应是这类科学问题中的重要内容并且已成为合成化学界新的科学热点之一。我们以先前对于钌催化的芳基间位直接溴化方法学的研究为起点，试图发展一系列过渡金属如钌、铑、钯催化的芳基间位官能团化新合成方法。拟通过以下三个方面的内容进行深入系统性的研究：1.研究芳基过渡金属化合物的形成过程，探索金属与亲电试剂SEAr反应的基本科学理论，尤其聚焦在带有常见导向基团芳烃、非导向芳烃的SEAr反应； 2.系统的考察亲电试剂及偶联基团，发展过渡金属催化的芳基间位直接官能团化新反应方法（主要包括烷基、芳基及胺基化）；通过试验与理论计算探索反应机理；形成新的分子设计理论； 3. 以具有抗癌活性的芳基间位化合物为导向，合成具有广泛代表性的间位芳基化合物库，为将来的具有生物活性分子的筛选提供分子源。

项目主要研究了以过渡金属钯及钌介导/催化的碳氢直接官能团化的合成方法。通过直接碳氢活化和先脱质子锂化然后转金属的两大策略，发展了新型试剂的制备方法，实现了金属介导的芳基、烯烃的直接官能团化。研究了金属钌化物的制备方法及立体化学控制，制备了小型的金属化合物库（70+），该研究正在接近尾声，制备的化合物还在最后的生物学评估研究中。.我们在项目资助的过程中，分别针对高选择性的芳基直接官能团化方法研究，开发了具有导向基团的邻位碳氢活化的方法。其中：主要探讨了降冰片烯介导的选择性单烷基化；双芳基取代降冰片烯介导的选择性双烷基化；钯催化的碳氢直接锂化芳基化反应；用于分子设计的新支架：Ru中心的芳烃化合物的制备规模合成等方面的研究。. 按照研究计划，我们完成了任务书中的研究任务。在国际较高学术水平杂志上发表论文11篇，在申请相关专利。参加2019年英国皇家化学会湖区论坛受邀报告，与同行交流并汇报我们的研究进展。 . 申请人获得职称晋升为正教授。获得国际2017 Thieme化学期刊奖。培养了一批相关方面的专业人才，项目资助期培养硕士、博士研究生共12名，所有研究生均到医药企业从事进一步药物化学、合成化学等学科的工作。指导的本科生项目《六度空间：钌核有机金属分子设计及生物活性研究》在全国第十二届 “全国大学生药苑论坛”获得优秀壁报奖（17/198）和创新成果二等奖。