孕期全氟丁烷磺酸暴露通过调节类固醇激素导致儿童肥胖的机制研究

Perfluoroalkyl and polyfluoroalkyl substances (PFASs) are widespread, persistent environmental contaminants. Most of the PFASs members are resistant to degradation and bio-accumulative. As PFASs can pass through the placenta into fetuses, prenatal exposure to PFASs has become an increasing public health concern. In vitro and in vivo studies suggested that PFASs may disrupt the function of endocrinal system and increase the risk of childhood obesity, a global public health problem. In recent years, the new short-chain perfluorobutanesulfonic acid (PFBS) has been widely used to replace the old long-chain PFASs. However, little is known regarding the association between prenatal exposure to PFBS and childhood adiposity. Based on Shanghai Birth Cohort Pilot Study, we found prenatal exposure to PFBS was positive associated with childhood adiposity at 5 years of age. We will further explore plausible biological mechanisms of prenatal exposure to PFBS and childhood adiposity by regulating steroid hormones. Then, we will search the differential transcriptomes by whole transcriptome sequencing, after 3T3-L1 preadipocytes exposed to PFBS in vitro. In addition, the methylation status in the promoters of the differential transcriptomes will be examined by targeted bisulfite sequencing, in C57BL/6N mice prenatal exposed to PFBS. This study will take advantage of an on-going large prospective cohort study to examine the long-term effects of prenatal exposure to PFBS on child health, to elucidate possible biological mechanisms from genetic, epigenetic and endocrinal perspectives.

全氟化合物(PFASs)是一类应用广泛的有机污染物，具有干扰内分泌系统的功能，而且可以通过胎盘，因此生命早期暴露对人体健康的危害值得关注。儿童肥胖作为主要的慢性非传染性疾病，成为全球性公共卫生问题。研究提示孕期PFASs暴露与儿童期肥胖有关。近年来，新型短链化合物全氟丁烷磺酸(PFBS)逐渐取代长链PFASs，但关于PFBS的研究还很少。本课题基于前瞻性队列研究“上海优生儿童队列预实验”，发现孕期PFBS暴露与5岁儿童体脂指标成正相关。在此基础上开展机制研究，分析胎儿类固醇激素在孕期PFBS暴露影响儿童肥胖过程中的作用。同时结合细胞模型，使用全转录组测序方法分析基因表达水平；结合动物模型，研究差异性表达基因启动子区甲基化状态，探讨PFBS暴露影响子代肥胖的可能机制及类固醇激素在其中的作用。本课题采用前瞻性流行病学方法，从内分泌、基因和表观遗传的角度阐明孕期PFBS暴露对儿童健康的远期效应。

全氟化合物(PFAS)是一类应用广泛的有机污染物，具有干扰内分泌系统的功能，而且可以通过胎盘，因此生命早期暴露对人体健康的危害值得关注。儿童肥胖作为主要的慢性非传染性疾病，成为全球性公共卫生问题。近年来，新型短链化合物全氟丁烷磺酸(PFBS)逐渐取代长链PFAS，但关于PFBS对儿童肥胖影响的研究还很少。.本课题基于前瞻性队列研究“上海优生儿童队列预实验”，对752名儿童跟踪随访至5岁，其中535名儿童现场收集5岁时身高、体重、腰围和体脂信息。结合脐带血PFBS检测结果，完成了孕期PFBS暴露与儿童肥胖的关联性分析。同时本研究完成了5岁血液样本中多种类固醇激素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的检测，分析了孕期PFBS暴露与5岁类固醇激素的关联，以及5岁类固醇激素和IGF-1与肥胖的关联，试图寻找孕期PFBS暴露影响儿童肥胖的生物标记物。.此外，还按计划构建了孕期PFBS暴露大鼠模型，从子代类固醇激素、代谢和转录组角度，联合探讨孕期PFBS暴露影响子代肥胖的可能机制。.本研究明确了产前暴露于PFBS会增加5岁儿童的肥胖风险。在人群发现，孕期中等水平的PFBS暴露会降低5岁儿童可的松、皮质酮、11-脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇、皮质醇和孕烯醇酮的浓度；动物模型中验证发现，PFBS暴露会降低21天仔鼠雌酮、孕酮、孕烯醇酮和睾酮的浓度。睾酮和5岁BMI存在显著正相关，11-脱氧皮质醇、雌酮和睾酮的浓度与5岁BMI存在正向的剂量反应关系。此外，在人群中还发现IGF-1是孕期PFBS暴露与5岁儿童肥胖之间的潜在分子标记物之一。动物模型中也发现多个代谢小分子和基因受到孕期PFBS暴露的影响。.本课题采用前瞻性流行病学方法，从内分泌、基因和代谢的角度阐明孕期PFBS暴露对儿童健康的远期效应。以上结果能为PFAS暴露对儿童健康的长期影响提供新的证据，并为下一步机制研究提供新的思路。