α2肾上腺素受体活化促ESCRT-III膜聚集在肾CI/RI致肺程序性坏死中的机制研究

Lung injury induced by kidney transplantation is an important reason of multiple organs dysfunction or death in the perioperative period, and it is difficult to prevention and cure. Alveolar epithelial cells membranolysis and inflammatory mediators release after necroptosis are important pathological features of remote lung injury after kidney transplantation. Our preliminary experiments suggested that the activation of a2 adrenergic receptor （a2AR） in the alveolar epithelial cells promoted the ESCRT-III membrane accumulation, which enhanced the repair function of damaged cells and alleviated necroptosis after kidney transplantation. It is reported that a2AR activated focal adhesion kinase （FAK）and its downstream pathway Wnt signaling, which plays an important role on regulating ESCRT-III membrane accumulation. Herein, the aim of the current study is to authenticate the mechanism of pulmonary protection induced by α2AR activation though activate FAK/Wnt signaling, which promotes ESCRT-III membrane accumulation, improves the membrane repair and reduce inflammatory mediators release induced by necroptosis after kidney transplantation. It may be provides a new strategy for the treatment of remote lung injury after kidney transplantation.

肾移植术后肺损伤是围术期患者发生多器官功能障碍或死亡的重要原因，防治困难。肺上皮细胞程序性坏死致细胞膜破裂、炎性介质释放是肾移植后远端肺损伤的重要病理特征，以其为靶标的防治有重要意义。项目组预实验发现，肺上皮细胞a2肾上腺素受体（a2AR）活化促进细胞内转运必需内体分选复合物-III（ESCRT-III）膜聚集，增强受损细胞膜修复功能，减轻肾移植后肺上皮细胞程序性坏死。前期文献报道，a2AR活化激活黏着斑激酶（FAK），且FAK／Wnt信号通路在调节ESCRT-III膜聚集中具重要作用，值得深入研究。因此，本课题拟利用腺病毒转染、活细胞成像、激光共聚焦等技术，验证a2AR活化的肺保护机制是：肺上皮细胞a2AR活化激活FAK/Wnt信号通路，促进ESCRT-III膜聚集，加强细胞膜修复作用，减轻肾移植致肺上皮细胞程序性坏死后炎性介质释放，以期为防治肾移植后肺损伤治疗新策略奠定理论基础。

使用心脏死亡捐献供体器官是现阶段缓解移植器官短缺的一种有效补充手段。然而，使用心脏死亡捐献的器官在临床上一直存在争议。在器官移植过程中，供者心脏停止期间器官的热缺血损伤、冷保存损伤与移植后血流恢复的再灌注损伤均可影响受者的预后。缺血过程中细胞能量来源减少，再灌注时引起无菌性炎症，诱发细胞死亡程序，最终导致移植器官损伤，术后发生移植物功能延迟恢复以及原发性无功能，产生急、慢性排斥反应。程序性坏死产生的促炎性质是器官移植损伤的一个重要因素，因为细胞死亡时释放出的各种细胞因子具有炎症性和免疫原性，会加剧术后器官急性损伤和排斥反应。虽然目前人们已经注意到程序性坏死在器官移植中的作用，但其具体作用机制及产生的后果尚未得到广泛研究。. 该课题的研究结果阐明了程序性坏死在心脏死亡受体捐献器官中的影响与机制，并提出α2-肾上腺素受体激动剂右美托咪定可减轻程序性坏死、提高移植器官质量。心脏死亡供体循环停止后的热缺血可引发肾、肝、肺和肠等移植物发生程序性坏死，这种死亡在冷保存期间进一步加重，这可能是缩短移植物长期存活率的主要因素。 右美托咪定通过降低程序性坏死执行蛋白的激活和炎性细胞因子释放发挥显着的治疗作用，从而显着改善大鼠和人冷保存后肝、肾、肺、肠移植物的质量。此外，再灌注后，移植器官细胞坏死，细胞膜破裂释放大量炎性因子，右美托咪定可促进质膜修复重新密封受损的细胞膜，从而减少细胞死亡和炎性因子释放。 . 我们的研究具有潜在的重要的临床意义。鉴于如今越来越依赖“边缘供体”来满足日益增长的移植需求，改进移植物保存方法至关重要，因为这些边缘器官更容易受到冷保存的影响。 在移植保存液中添加右美托咪定可降低心脏死亡供体器官发生程序性坏死，从而改善移植物功能、减少炎症并改善受者的整体预后。这种保存策略将增加潜在的器官供体库和可用移植器官的数量。