多配体聚糖（SDC4）在椎间盘退变细胞外基质降解及炎性细胞浸润中的作用研究

Prior study has showed that syndecan4(SDC4) plays an important role in degenerative diseases such as osteoarthritis, however, its role in intervertebral disc is still unclear. Our prior data showed that, the level of SDC4， chemokine(CCL3/4) and inflammatory cells infiltration increase when disc degeneration occurs. What's more, the matrix degradation decreases when SDC4 is inhibited. According to this, We hypothesis that SDC4 promote intervertebral disc by binding to matrix metalloproteinase and chemokines to increase matrix degradation and inflammatory cells infiltration. The objectives of this project are: ①study the role of SDC4 in matrix degradation and inflammatory cells infiltration and its relationship with matrix metalloproteinase and chemokines. ②explore the mechanism of SDC4 in intervertebral disc degeneration. This project is designed to investigate the role of SDC4 in disc degeneration and find out its mechanism, and provide a new target for biological treatment for intervertebral disc degeneration.

研究证明多配体聚糖（SDC4）在退变性疾病中发挥重要作用，但其在椎间盘退变中的作用仍待深入研究。椎间盘退变是引起下腰痛的主要原因，其病理改变包括细胞外基质降解增加及炎性反应加剧等。前期研究及预实验结果表明随着人椎间盘退变等级的升高，SDC4、趋化因子（CCL3、CCL4）表达量及炎性细胞浸润增加,并且抑制SDC4功能，椎间盘髓核细胞基质降解减少。据此我们提出科学假设: SDC4通过其侧链与基质金属降解酶(MMPs)及CCL3、4结合，促使椎间盘细胞外基质降解及炎性细胞浸润增加以致椎间盘退变的发生。并设计研究内容：①研究SDC4在椎间盘细胞外基质降解中的作用，其与MMPs、CCL3、CCL4的相关性；②探讨SDC4在上述作用中的具体作用机理，完善SDC4在椎间盘退变中的具体机制。本研究有望揭示SDC4在椎间盘退变中发挥的重要作用，了解其具体作用机制，将为椎间盘退变的生物学治疗指明新方向。

背景：腰痛是困扰的广大人群的常见疾患，椎间盘退变及其继发的一系列疾病是腰痛的主要病因，也是临床上的常见病种，关系到广大人群的健康问题。而重视对椎间盘退变机制及椎间盘退变生物治疗的深入研究可以降低腰痛发病率、提高患者生活质量、挽回社会经济损失，具有十分重要的社会意义。主要研究内容：本项目研究内容主要分为三部分：1. TNFa以及TGFb对SDC4的表达调控作用及其机制研究；2. 抵抗素在髓核细胞中对趋化因子CCL4表达的调控及其机制研究；3. 抵抗素在椎间盘退变中的作用及其作用机制。.重要结果： 1.TNFa可以上调髓核细胞中SDC4的表达，且此调控是通过TNFa激活NFkB和Erk通路实现的。进一步研究发现，TGFb可以拮抗TNFa对SDC4的上调作用，此作用在启动子、转录、翻译层面均有效。2. 抵抗素可以上调髓核细胞中趋化因子CCL4的表达，进一步的机制研究发现抵抗素首先与细胞膜上的TLR4受体结合，进一步激活下游的NFkB和p38-MAPK通路，从而上调CCL4表达。3.抵抗素在椎间盘退变中的研究发现可以上调基质降解酶ADAMTS5的表达，且此作用是通过p38通路的激活实现的。.关键数据及其科学意义：本项目的三部分数据均围绕椎间盘退变开展，首先发现了SDC4在椎间盘退变中的作用及其调控机制，阐述了炎性因子通过上调SDC4表达从而促进退变的机制；本项目进一步针对趋化因子的研究发现，炎性因子如抵抗素等可以上调其表达，进一步解释了椎间盘退变过程中炎性细胞浸润的机制及原因。综合上述两项结果，本项目进一步展开，探讨了抵抗素在椎间盘退变中的作用，发现其通过上调基质降解酶促进退变的作用机制，为椎间盘退变的机制研究填补了空白，并有望提供有效的生物学治疗靶点，进一步指导临床治疗。本项目三部分的研究内容均已整理发表SCI收录论文3篇。