ADAR1过表达与造血调控及白血病相关性研究

维持造血干、祖细胞的动态平衡是造血调控的重要机制,这一调控机制的失衡会导致包括白血病在内的多种血液疾病的发生。RNA依赖性腺嘌呤脱氨酶1（ADAR1）基因是调控造血干、祖细胞存活及分化的重要的分子基础。本课题组与王庆德博士合作,利用条件性ADAR1基因敲除小鼠模型，证实该基因的缺失会直接导致成体骨髓造血干、祖细胞的凋亡.但ADAR1基因的作用靶点及作用机制并不清楚，而且有限的报道大多是利用基因敲除小鼠模型来进行的，该基因过表达后对造血调控的影响的研究在国内外尚处空白。 我们已构建了表达ADAR1基因的逆转录病毒,拟通过过表达ADAR1基因的方法，对ADAR1基因对造血干、祖细胞的维持及分化的调控机制进行进一步的深入研究，同时阐明该基因过表达与髓系白血病发生及预后的关系，为最终阐明ADAR1作用靶点及作用机制奠定基础，进而为白血病的诊断、治疗提供新的靶标。

ADAR1是一种作用于双链 RNA的蛋白酶，它通过水解的方式使RNA上的腺嘌呤核苷脱氨基变成次黄嘌呤核苷，即经常说的A到 I 的编辑。由于在翻译过程中，I 经常被核糖体和一些RNA聚合酶认为是G而被识别，因此这项改变经常导致编码蛋白的功能性变化。在本课题执行期间，我们构建了ADAR1的MSCV载体并确定了ADAR1的过表达，并以此为基础研究了ADAR1过表达对正常造血干祖细胞的影响。同时，我们利用ADAR1lox/lox小鼠建立了MLL-AF9 诱导的AML及Notch1诱导的ALL模型。研究结果显示ADAR1 对于MLL-AF9诱导的AML细胞及Notch1诱导的ALL模型的发生和维持起关键作用ADAR1 有可能成为一种潜在的治疗AML的药物靶点，为开发作用于ADAR1 的小分子药物奠定了基础。可能为临床治疗AML及ALL提供新的方向。. 在课题执行期间共发表该课题标注文章6篇，其中SCI 收录论文2篇，核心期刊论文4篇。培养博士研究生1名，硕士研究生3名。课题负责人获得2015年天津市自然科学一等奖1项（第5完成人），完成预定目标。