茶多酚通过抑制细胞自噬发挥抗肿瘤作用的机制研究

许多抗癌药，如以顺铂为代表的DNA损伤剂和以伊马替尼为代表的致癌蛋白激酶抑制剂都能诱导自噬。这种可诱导的自噬实际上是一种促进细胞存活的机制，有利于肿瘤细胞获得耐药性。因此，抑制自噬可能成为一种新的癌症联合治疗手段。但是，目前可用的小分子自噬抑制剂仅有少数几种。茶多酚(EGCG)是一种来源广泛且本身具有抗癌作用的黄酮类植物化学物，我们最近发现EGCG可能在自噬后期起抑制作用。本项目主要目的是证明EGCG能通过抑制自噬，增强抗癌药物的疗效，从而作为癌症联合治疗中新的抗癌药。主要研究内容包括1）上述两种代表性抗癌药物对自噬的诱导作用以及这种可诱导的自噬对人肿瘤细胞的促存活作用；2）EGCG对自噬的抑制作用以及因此造成肿瘤细胞经抗癌药处理后对细胞死亡敏感性的影响；3）EGCG对内体-溶酶体功能的影响，明确抑制自噬作用的机制；4）用裸鼠体内异种移植模型评价EGCG与顺铂和伊马替尼联合作用的治疗效果。

许多抗癌药，如以顺铂为代表的 DNA 损伤剂和以伊马替尼为代表的致癌蛋白激酶抑制剂都能诱导自噬。这种可诱导的自噬实际上是一种促进细胞存活的机制，有利于肿瘤细胞获得耐药性。因此，抑制自噬可能成为一种新的癌症联合治疗手段。但是，目前可用的小分子自噬抑制剂仅有少数几种。.我们前期发现茶多酚(EGCG)可能在自噬后期起抑制作用。EGCG是一种来源广泛且本身具有抗癌作用的黄酮类植物化学物，其天然结构是水溶性，具有容易氧化和生物利用率低等缺点，因此将天然的EGCG进行酯化处理成为脂溶性EGCG。本项目主要开展了以下几项研究内容1）顺铂和伊马替尼对自噬的诱导作用以及这种可诱导的自噬对人肿瘤细胞的促存活作用；2）EGCG 对自噬的抑制作用以及因此造成肿瘤细胞经抗癌药处理后对细胞死亡敏感性的影响；3）EGCG 对内体-溶酶体功能的影响，明确抑制自噬作用的机制；4）用化学物诱导肝癌模型来评价水溶性EGCG和脂溶性EGCG的预防效果，用裸鼠肝脏原位异种移植模型评价水溶性EGCG和脂溶性EGCG对肝癌的治疗效果。.经本项目研究发现，1）抑制自噬可以增加肿瘤细胞对顺铂或者伊马替尼的敏感性。2）EGCG增加溶酶体的通透性，对自噬有一定程度的抑制作用；3）脂溶性EGCG对化学致癌物诱发的肝癌有预防作用；4）脂溶性EGCG对肝癌有一定的治疗作用。