过渡金属催化异氰的[3+2]环加成反应研究

The development of efficient synthetic methods for the construction of heterocyclic compounds is a persistant hotspot in the field of organic synthesis. Isocyanides derivatives containing highly reactive CNR species are versatile synthetic intermediates to prepared nitrogen-containing heterocyclic compounds. The [3+2] cycloaddition reaction of isocyanides is one of the most efficient methods of preparing five-membered heterocyclic compounds. Until now, the known methods usually focused on exploring the [3+2] cycloaddition of isocyanoacetates (as three-atom component) with various π-systems. However, to the best of our knowledge, the [3+2] cycloaddition reaction of aryl or alkyl isocyanides as dipolarophiles was rarely explored thus far. This project aims to use the strategy of transition-metal catalysis to establish a variety of novel [3+2] cycloaddition reactions of isocyanides as dipolarophiles to prepare a series of five-member heterocycles. Metal-isocyanide intermediate plays a key role in these transformations. We will further extend this strategy to the asymmetric [3+2] cycloaddition reaction of isocyanides. This research proposal featured in filling the vacancy of [3+2] cycloaddition reaction of isocyanides and enhancing the application of isocyanates in the synthesis of heterocyclic compounds.

开发高效的构建氮杂环化合物的合成方法学一直是有机合成领域的研究热点。异氰化合物简单易得，含有高反应活性的碳氮三键，是制备含氮杂环化合物的理想原料。异氰参与的[3+2]环加成反应则是通往五元氮杂环化合物的理想途径。然而，目前已有的方法通常是官能化的甲基异氰（例如异氰基乙酸酯）与双原子π体系的[3+2]环加成反应。而对于烷基异氰和芳基异氰等普通底物，作为双原子π体系参与的[3+2]环加成反应则很少研究，虽然有零星的报道，由于底物结构的限制，同样存在着很大的缺陷。本项目中，我们拟建立合适的过渡金属催化体系，通过形成异氰-金属络合物中间体，实现异氰（为双原子π体系）与另一分子多原子π体系的[3+2]环加成反应，合成一系列重要的五元含氮杂环化合物，进一步将该策略扩展至异氰的不对称[3+2]环加成反应。本项目的实施将补充异氰在[3+2]环加成反应研究中的一段空缺，提高异氰在杂环化合物合成中的应用价值。

氮杂环化合物广泛存在于各种药物分子和生理活性分子中，因此开发高效的构建氮杂环化合物的合成方法学一直是有机合成领域的研究热点。我们在国家自然科学基金（21702028）的支持下，开展了相关课题的研究，历经三年时间取得了初步研究成果，主要内容总结如下：.前期工作中，我们主要利用含有高反应活性的碳氮三键的异氰参与的环加成反应构建氮杂环化合物。首先，我们完成了银和DBU促进的甲亚胺与异腈化合物的 [3+2] 环加成反应，制备了一系列的1,2,4-三取代咪唑化合物。随后，利用商业可得银盐作为催化剂，实现了异氰基乙酸酯与亚硝基芳烃的 [3+1+1] 环化反应，制备了一系列1,4,5-三取代咪唑以及1,4,5-三取代咪唑啉衍生物。重要的是，银催化的 [3+1+1] 环化反应能够单一的非对映选择性生成相应的1,4,5-三取代咪唑啉化合物。同时，我们对银催化不对称[3+1+1] 环化反应制备光学纯的1,4,5-三取代咪唑啉的反应进行了研究，经过大量手性配体筛选后，得到中等的对映异构体过量值。.鉴于四氢喹啉化合物是很多生物活性分子的主要骨架结构，后期工作中我们着重对喹啉化合物氢化反应进行研究。利用银盐为催化剂，苯硅烷为安全可靠的氢源，实现了银氢催化水相中喹啉化合物的还原反应，制备了一系列的广泛存在于药物分子中的骨架结构1,2,3,4-四氢喹啉化合物。该方法在水相中，室温条件下，10分钟即可实现喹啉化合物的还原，提供了一种更安全、更环保、更高效的制备1,2,3,4-四氢喹啉化合物的方法。近年来，氘代杂环化合物药物广受关注。利用三氟甲烷磺酸银作为催化剂，我们实现了银催化下富电子芳烃和杂芳烃化合物的选择性氘化反应，制备了一系列邻对位氘代的苯胺衍生物，C3位置氘代的吲哚及C2位置氘代的唑类化合物，同时实现了氮杂芳烃苄基位置选择性的氘化反应。另外，通过动力学实验，对铬和钴催化的稠环芳烃选择性的氢化反应机理进行了深入的研究，为以后的催化剂的理性设计提供了研究基础。