激活突变SHP-2（PTPN11）磷酸酶促进DNA损伤性放、化疗引发"第二瘤"及其分子机制探讨

恶性肿瘤是危害人类健康最主要的疾病之一。放、化疗仍然是其主要治疗手段。随着病人生存期延长，这些DNA损伤性治疗手段的远期主要副反应即继发"第二瘤"显得日益突出，国内外已有大量病例报道，是临床肿瘤防治研究的热点。但目前人们对第二瘤发生机制了解甚少。我们在前期的研究中发现：D61G突变的SHP-2基因敲入小鼠经DNA损伤性放、化疗处理后，不仅白血病发病增加，还继发其他系统肿瘤，SHP-2D16G突变的MEF细胞存在遗传不稳定性，出现细胞周期及分裂异常，提示激活突变的SHP-2酪氨酸磷酸酶可能参与第二瘤的发生。本课题拟用已经建立的SHP-2 D61G基因敲入小鼠及MEF细胞模型研究SHP-2激活突变是否参与DNA损伤引起的细胞遗传不稳定性而促发第二瘤，并探讨其可能的分子机制，为临床放、化疗引发第二瘤的预防提供新的线索。

SHP-2酪氨酸磷酸酶是组织广泛表达的癌基因, 其不仅与白血病等肿瘤发生、发展有关, 还可能参与 肿瘤DNA损伤性放化疗引发的远期副反应———“第二瘤”的发生。本研究发现：SHP-2D61G小鼠经DNA损伤性处理后，不仅血液系统发生肿瘤，其他器官系统如肺，肝，肠道等也发生肿瘤，类似临床第二瘤，骨髓移植实验证实DNA损伤诱导的肿瘤发生与SHP-2D61G突变明显相关；SHP-2D61G MEF细胞具有明显染色体数目结构、异常等遗传不稳定性表现，在DNA损伤诱导下，SHP-2D61GMEF细胞出现明显的分裂异常；在慢性DNA损伤诱导下，SHP-2D61GMEF细胞更容易恶性转化及裸鼠成瘤。提示SHP-2激活突变与DNA损伤诱发的肿瘤发生有关，可能为临床肿瘤患者放化疗后“第二瘤”发生的原因之一，机制研究时发现：SHP-2D61GMEF细胞ROS水平增加，在DNA损伤诱导是更为显著，且PI3K、MAPK异常活化，用C3G降低ROS水平可以显著降低慢性DNA损伤诱导的SHP-2D61GMEF细胞恶性转化及成瘤敏感性。本研究将深入进行。