激活骨骼肌TRPV1改善能量代谢和运动耐力的分子机制

运动耐力的改变和心血管代谢病的发展有着共同的关键环节，即机体的能量代谢。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ辅助活化物（PGC）-1α是调节能量代谢和运动耐力的重要分子。我们最近发现，辣椒素长期干预可显著提高小鼠的运动耐力和耗氧量，上调骨骼肌PGC-1α的蛋白表达水平；激活辣椒素特异性受体- - 瞬时受体电位香草醛亚家族1(TRPV1)可诱导骨骼肌细胞外钙离子内流。而钙离子是调节PGC-1α表达的重要上游信号。因此我们推测：激活骨骼肌TRPV1导致细胞外钙离子内流，上调PGC-1α，促进线粒体生成和脂肪氧化，改善能量代谢和运动耐力。本课题利用辣椒素干预的野生型小鼠、TRPV1基因敲除小鼠、TRPV1基因过表达小鼠等动物模型以及体外培养的TRPV1或PGC-1α RNA干扰的C2C12骨骼肌细胞模型，研究激活TRPV1改善能量代谢、提高运动耐力的分子机制，也为心血管代谢病的防治提供了新思路。

本课题已按计划全部完成，完成情况如下：运动耐力的改变和心血管代谢病的发展有着共同的关键环节，即机体的能量代谢；过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ辅助活化物（PGC）-1α是调节能量代谢和运动耐力的重要分子。我们前期发现，辣椒素长期干预可显著提高小鼠的运动耐力和耗氧量，但其机制尚不明确。本课题利用辣椒素干预的野生型小鼠、辣椒素特异性受体--瞬时受体电位香草醛亚家族1(TRPV1)基因敲除小鼠、TRPV1 基因过表达小鼠、高脂饮食喂养的小鼠等动物模型以及体外培养的TRPV1 RNA 干扰的C2C12 骨骼肌细胞模型，研究激活TRPV1 改善能量代谢、提高运动耐力的分子机制。研究发现，激活骨骼肌TRPV1 通道，介导细胞外钙离子内流，促使PGC-1α表达上调，促进线粒体生成，增强线粒体呼吸功能和脂肪酸氧化，抑制糖酵解，从而增强运动耐力；而辣椒素干预对TRPV1 基因敲除小鼠无上述作用；利用转基因技术使TRPV1过表达的小鼠表现出类似辣椒素干预后的表型；在高脂饮食诱导的代谢综合征（肥胖、高血脂、糖耐量异常）小鼠模型中，辣椒素干预可显著上调PGC-1α，改善糖脂代谢、减轻体重、增加运动耐力。我们的研究结果提示，TRPV1和PGC-1α可作为改善运动耐力和能量代谢的饮食干预靶点，为心血管代谢病的防治提供了新思路。上述研究成果已发表SCI论文1篇（IF9.40），培养博士、硕士各1名。