胃癌耐药诊疗一体化探针的制备及其内窥分子成像研究

Multi-drug resistance (MDR) is the important cause for cancer chemotherapy failureand recurrence. Lacking of targeting system and potent therapeutic agent make this issue more severe. In recent years, progresses made in molecular targeting and molecular imaging show great promising opportunities for conquering MDR. Previously, we screened and identified a unique peptide that can targeting MDR cancer cells, namely GMBP1, and developed several multi-modality molecular imaging probes, such as gold nanoclusters, peptide based probes etc. In addition, we established methods for 131I labeling, imaging and radiotherapy, and developed new endoscopic Cerenkov imaging device. Based on these work, this project aims to develop a MDR targeting and treatment theranostic probe, based on GMBP1 and AuNCs.By labeling 131I , the probe will have properties for both MDR target imaging (Cerenkov and SPECT imaging) and radiotherapy. The AuNCs core will sensitize the radiotherapetic efficacy and serve as CRET acceptor, which can be further detected by endoscopic Cerenkov imaging device. This work will further prompt the gastric cancer MDR research and may provide a novel idea and plateform for endoscopic MDR imaging and treatment.

胃癌耐药是影响胃癌患者生存和复发的主要因素。然而，由于缺少耐药胃癌靶向系统及有效治疗策略使得这一难题愈发突出。近年来，分子靶向探针的研发及分子成像技术的进步为我们靶向耐药肿瘤，进而对其治疗和成像监测提供了机遇。在前期工作中，我们发现并鉴定了胃癌耐药细胞靶向肽GMBP1及其受体，发现GMBP1可与胃癌耐药细胞高亲和力结合，可作为耐药胃癌良好的靶向探针。同时我们还成功构建了金纳米簇、肽探针等多种分子成像探针；建立了131I放射性标记及肿瘤放疗的方法；搭建了消化道契伦科夫内窥成像系统。本项目基于前期研究和发现的基础上，拟利用GMBP1为模板构建新型耐药肿瘤靶向诊疗一体化金纳米簇探针。该探针利用肽上的酪氨酸位点标131I，实现耐药细胞靶向同位素放射及耐药逆转治疗；同时利用131I的SPECT和契伦科夫能量转移现象，实现对耐药肿瘤的核素成像及内镜下探测。本课题的实施将有助于推动胃癌耐药的诊断。

本课题进展顺利，达到预期目标。胃癌耐药是影响胃癌患者生存和复发的主要因素。然而，由于缺少耐药胃癌靶向系统及有效治疗策略使得这一难题愈发突出。近年来，分子靶向探针的研发及分子成像技术的进步为我们靶向耐药肿瘤，进而对其治疗和成像监测提供了机遇。在前期工作中，我们发现并鉴定了胃癌耐药细胞靶向肽GMBP1及其受体，发现GMBP1可与胃癌耐药细胞高亲和力结合，可作为靶向耐药胃癌靶向的良好探针。本项目计划利用GMBP1为模板构建新型耐药肿瘤靶向诊疗一体化金纳米簇探针。我们首先成功制备了具有近红外发光效果的金纳米簇AuNCs，并将其与GMBP1成功偶联，并在此基础上建立了131I的标记方法，在体内外评价了探针的靶向性与安全性。随后的多光谱成像表明，所构建的一体化探针131I-GMBP1@AuNCs发生了切伦科夫能量转移成像，并可明显抑制耐药胃癌的生长，在体荧光成像及切伦科夫成像表明，所制备的一体化具有良好靶向性，可在肿瘤生长部位聚集。该研究为耐药胃癌的治疗及成像提供了新的思路。在本课题的资助下共发表论文8篇，其中SCI论文5篇，中文核心期刊3篇，单篇最高影响因子IF=8.6。共培养博士研究生2名。项目负责人在项目执行期间获得“陕西省优秀博士论文”。