组蛋白去甲基化酶KDM4调控肿瘤细胞增殖的机制及靶向干预研究

Histone methylation is a main epigenetic code. Lysine demethylase 4(KDM4) plays important roles in regulation of histone methylation. Disorders of KDM4 are linked to tumor. KDM4 was reported to regulate cell cycle and promote the proliferation of tumor cells, but the mechanism remains unclear. In this project, we will study the expression of KDM4 and the methylation level of related histone lysine residue in clinical tumors to illustrate the relation between these issues, tumorigenesis and prognosis. Then, we will make inducible high/low KDM4 expressing cell lines and study the role and mechanism of KDM4 in cell-cycle regulation, so as to make clear how KDM4 promote tumor growth. Based on these knowledge and our previous research, inhibitive compounds for KDM4 will designed and synthesized for screening. The activity and specificity of the inhibitors will be tested in vitro and in vivo. Then, the inhibitors will be used in anti-tumor research. Finally, this research will illustrate the roles and mechanisms of KDM4 in tumorigenesis and prove these epigenetic regulators as potential therapeutic targets.

组蛋白甲基化是表观遗传学的主要调节方式之一。去甲基化酶KDM4是调控组蛋白H3甲基化水平的重要蛋白，其异常与肿瘤相关。既往研究表明KDM4可能参与细胞周期的调节，促进肿瘤细胞增殖，但机制尚不十分明确。本项目将在临床肿瘤中研究KDM4表达及相关组蛋白甲基化水平，明确其与肿瘤的发生发展和预后的关系；构建KDM4可控表达细胞系，研究其在细胞周期中的作用及可能机制，阐明KDM4调控肿瘤细胞生长的机制。在此基础上，结合已有研究基础，设计合成并筛选针对KDM4的小分子化合物，研究KDM4抑制剂体内外活性和特异性，并证明其抗肿瘤作用。从而为基于KDM4的肿瘤分子靶向治疗奠定理论和实践基础。

组蛋白H3赖氨酸残基甲基化是表观遗传调节的重要形式，KDM4B作为组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDM）家族的重要成员，已被证实在多种肿瘤的发生过程中发挥重要作用，但其在凋亡过程中的作用机制尚为被阐明。因此，本项目在结直肠肿瘤中探究KDM4B在凋亡中的作用及其相关机制,并初步探索小分子靶向干预。.首先，我们在结直肠肿瘤临床标本中发现KDM4B在肿瘤中高表达，随后在结直肠细胞系LoVo和SW48中发现KDM4B可抑制线粒体凋亡。为了进一步阐明KDM4B对线粒体凋亡的调控机制，我们结合之前的研究成果以及基因芯片的分析结果，发现KDM4B可通过结合HAX1启动子区域，促进HAX1的表达，进而发挥抗凋亡作用。我们的这一发现在动物实验及临床标本中得到了进一步的验证。通过以上结果，我们证明KDM4B可通过促进HAX1的表达参与线粒体凋亡调控。.随后，我们建立了JmjC去甲基化酶家族及其他相似羟化（氧化）酶的酶活性检测与筛选体系，初步探索了小分子靶向干预KDM4对于结直肠肿瘤的影响，为下一步小分子治疗药物的研发奠定了理论基础。.本项目通过阐明KDM4B在凋亡过程中的作用，进一步佐证了表观遗传调控在凋亡调控过程中的重要作用，也为肿瘤治疗提供新的潜在靶点。