手性钌铱双核配合物对G-quadruplex和I-motif的选择性识别研究

富含鸟嘌呤碱基的DNA 序列能够通过 Hoogsteen 氢键形成G-quadruplex结构。该结构在抑制端粒酶催化延长端粒DNA过程中起着重要的作用，已成为抗肿瘤药物设计和开发的重要靶点。相对应的富含胞嘧啶的DNA序列在酸性条件下，可形成I-motif结构，该结构同样具有重要的生物学意义，如有些蛋白质会选择性的识别富 C 结构的DNA，甚至I-motif结构。这两类结构都具有多态性，选择性识别其构象，并研究其结构与功能之间的关系就显得尤为重要。本项目拟设计合成20余种手性钌铱双核金属配合物，通过ABS, CD, FRET,Dialysis等方法详细的研究它们与端粒DNA的相互作用，筛选出具有能选择性识别G-quadruplex或I-motif结构的手性功能配合物，并阐明其作用机理。.本研究对手性金属配合物作为DNA结构探针，端粒酶抑制剂、开发新型抗肿瘤手性药物，基因治疗等都具有重要意义

富含鸟嘌呤碱基的DNA 序列能够通过 Hoogsteen 氢键形成G-quadruplex结构，该结构在癌基因启动子区可调控基因转录和抑制端粒酶催化延长端粒DNA过程中起着重要的作用，已成为抗肿瘤药物设计和开发的重要靶点。相对应的富含胞嘧啶的DNA序列在酸性条件下，可形成I-motif结构，该结构同样具有重要的生物学意义，如有些蛋白质会选择性的识别富 C 结构的DNA，甚至I-motif结构。鉴于人类基因组中越来越多的G-quadruplex和I-motif被发现，选择性识别该类生物大分子必将成为重要的研究课题。这两类结构都具有多态性，选择性识别其构象，并研究其结构与功能之间的关系就显得尤为重要。本课题在资助期内已设计合成了20余种手性单双核金属配合物，通过元素分析、NMR、ESI及X-射线单晶衍射确定了配合物的结构；通过CD, CD melting, UV–visible, Dialysis， FID assays, 分子模拟等方法详细的研究它们与G-quadruplex 和I-motif的相互作用，结果表明配合物对G-quadruplex和键合能力明显强于I-motif, 部分配合物具有立体选择性。产生键合差别的原因在于G-quadruplex和I-motif的立体结构和电荷差异，配合物更倾向于π-π堆积在G-quadruplex的末端，而只能和I-motif非特异性结合，分子模拟通过能量计算等证实了该结论。利用配合物与不同结构DNA键和能力的差异，我们首次报道了配合物[M(L)2(dppz)]2+ 可以作为G-quadrulex和I-motif的分子光开关，并通过加入猝灭剂[Fe(CN)6]4- 或者改变pH, 可以实现分子光开关的循环控制。本研究内容对手性金属配合物作为DNA结构探针，端粒酶抑制剂、开发新型抗肿瘤手性药物、基因治疗等具有重要的理论意义。