肝X受体在氰戊菊酯干扰大脑皮层和海马甾体激素合成中的作用

越来越多的资料证实，发育关键期大脑皮层和海马甾体激素和甾体激素受体在维持儿童认知和神经行为发育中起重要作用。本课题拟深入研究宫内和青春期暴露氰戊菊酯对小鼠大脑皮层和海马睾酮和雌二醇合成的损害效应，阐明发育关键期暴露氰戊菊酯对大脑皮层和海马的内分泌干扰作用；通过观察宫内和青春期暴露氰戊菊酯对小鼠大脑皮层和海马甾体激素合成关键酶基因（star、p450scc、cyp17a1、17β-hsd和cyp19）与甾体激素受体（AR和ERs）表达的调控作用，探讨发育关键期暴露氰戊菊酯产生内分泌干扰效应的分子机理；在探明氰戊菊酯激活或抑制小鼠大脑皮层和海马LXR-α结合活性基础上，分别观察LXR-α基因沉默或过表达对氰戊菊酯调控海马神经元甾体激素合成关键酶基因表达的影响，探讨LXR-α在氰戊菊酯干扰大脑皮层和海马甾体激素合成中的作用。本研究为最终阐明内分泌干扰化学物损害神经行为发育的分子机理提供理论依据。

发育关键期环境内分泌干扰物（EEDs）对人类脑发育的损伤，是当今毒理学领域的热点问题。越来越多的资料证实，发育关键期大脑皮层和海马甾体激素和甾体激素受体在维持儿童认知和神经行为发育中起重要作用。氰戊菊酯是已知的 EEDs。本课题深入研究了发育关键期暴露氰戊菊酯对小鼠大脑皮层和海马睾酮和雌二醇合成的损害效应，阐明发育关键期暴露氰戊菊酯对大脑皮层和海马的内分泌干扰作用；通过观察宫内和青春期暴露氰戊菊酯对小鼠大脑皮层和海马甾体激素合成关键酶基因（star、p450scc、cyp17a1、17β-hsd和cyp19）与甾体激素受体（AR和ERs）表达的调控作用，探讨发育关键期暴露氰戊菊酯产生内分泌干扰效应的分子机理；课题组进一步深入探讨核本体LXR、TR在氰戊菊酯干扰大脑皮层和海马甾体激素合成中的作用。.本课题研究发现，（一）发育关键期暴露氰戊菊酯损害小鼠空间学习记忆和行为发育。课题组深入研究围生期和青春期暴露氰戊菊酯对认知和行为发育的影响。ICR小鼠在围生期（GD8～PND21）经口每日一次分别给予环境相关剂量氰戊菊酯（0.02 mg/kg, 0.2 mg/kg或2 mg/kg）。结果发现，围生期暴露氰戊菊酯雌鼠游泳距离显著增加，逃避潜伏期时间显著延长，穿越目标象限时间显著减少，提示暴露氰戊菊酯损害子代雌鼠空间学习和记忆能力。（二）发育关键期暴露氰戊菊酯对发育期大脑海马内分泌产生干扰效应。ICR小鼠在PND28～PND56经口每日一次分别给予0.02mg/kg、0.2mg/kg、2mg/kg氰戊菊酯。青春期暴露氰戊菊酯发现如下结果（1）显著下调雄鼠和雌鼠海马AR mRNA表达，但是AR和ERs蛋白水平没有显著变化；（2）雌鼠海马StAR, P450scc 和 CYP19水平显著上调，而雄鼠海马StAR, P450scc 、CYP19以及CYP17A1水平显著下调。雄鼠海马P450scc 和 17β-HSD的蛋白水平也显著下调。（3）雄鼠海马ERs (ERα 和 ERβ)的mRNA表达显著下调，而雌鼠则显著上调。这些研究提示，发育关键期暴露氰戊菊酯对甾体激素合成关键酶基因和甾体激素受体产生中枢内分泌干扰效应。.本课题对最终阐明拟除虫菊酯对大脑皮层和海马的内分泌干扰作用及其分子机理有重要意义。