具有肿瘤靶向性的可降解智能纳米水凝胶的制备与药物控制释放应用探索

纳米水凝胶具有高稳定性与高载药能力的优点，成为近年来抗肿瘤药物控制释放领域的一个研究热点。但是，目前关于具有对多重生理相关刺激响应的智能纳米水凝胶，尤其对肿瘤组织具有主动靶向功能的纳米水凝胶的报道还很少。本项目根据抗肿瘤治疗需要克服的生物学屏障，从分子结构设计出发，制备具有肿瘤主动靶向功能的pH与还原双敏感性纳米水凝胶。使用生物相容的聚乙二醇、赖氨酸二异氰酸酯、三级胺-环酯低聚体等合成可生物降解pH敏感PEG-聚氨酯嵌段共聚物，通过在聚乙二醇-聚氨酯的软段或硬段引入可自交联硫辛酸分子，制备核或壳二硫健交联的pH与还原双敏感纳米水凝胶。并进一步通过在聚合物上健合叶酸肿瘤靶向基团，制备肿瘤靶向智能纳米水凝胶。评价纳米水凝胶的体外与动物体内药物释放行为与抗肿瘤效果。阐明纳米药物载体与肿瘤细胞和组织的相互作用机制，开发抗肿瘤药物控制释放新剂型。

环境响应性纳米水凝胶在普通水溶液中具有良好的载药稳定性，而在组织或细胞内特定环境刺激下能产生快速响应，便于所包载药物在合适的靶点位置释放。因此，以纳米水凝胶作为药物载体能有效提高抗肿瘤药物的血液循环时间、促进药物在肿瘤组织靶向富集，且便于药物在肿瘤组织或细胞内靶点位置环境响应性释放。基于上述优势，纳米水凝胶成为近年来抗肿瘤药物可控释放领域的一个研究热点。本项目根据抗肿瘤治疗面临的生物学屏障，从分子结构设计出发，制备了一系列基于聚氨酯、聚氨基酸和葡聚糖的pH、还原环境响应可降解纳米水凝胶药物载体。设计与合成了一系列具有良好生物相容的聚乙二醇-聚氨酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物、葡聚糖嵌段共聚物或双亲性衍生物等双亲性高分子。利用上述双亲性高分子在水溶液中自组装形成纳米组装体系，并通过进一步引入二硫键交联键、超分子相互作用等可逆交联结构，制备了核或壳可逆交联的pH、还原环境单响应或双响应纳米凝胶。另外，通过在纳米载体中引入肿瘤主动靶向分子（如半乳糖、叶酸等），获得了具有肿瘤主动靶向功能的纳米药物载体材料。评价了载药纳米水凝胶的环境响应自组装结构转变和体外药物释放行为。通过体外细胞实验，评价了载药纳米水凝胶的肿瘤细胞内药物释放行为与抗肿瘤细胞毒性。进一步通过荷瘤裸鼠模型，评价了载药纳米水凝胶体系在提高抗肿瘤药物动物体内抗肿瘤效果和降低药物机体毒性方面的作用。同时，阐明了纳米药物载体的体外细胞内药物释放、肿瘤细胞靶向摄取和动物体内抗肿瘤作用等机理。该项目研究发展了多种新型的环境响应可生物降解纳米水凝胶药物载体材料，为构建智能性纳米药物载体材料提出了快捷、有效的新方法，并有效提高了抗肿瘤药物的体内抗肿瘤效果，降低了药物毒副作用。本项目相关研究成果共发表SCI论文15篇（其中IF > 5的论文9篇），获授权中国发明专利3项。培养博士研究生3名，博士后一名。