iNGR-IBA-TCO / 90Y-Tz：基于IEDDA预靶向技术的白蛋白偶联肿瘤PRRT新策略

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) is a novel targeted tumor therapy technology. However, its clinical promotion is limited by the limited uptake level of peptide in tumor. The albumin-binding strategy is an effective way to improve the level of targeted peptide uptake in tumor, which can increase the level of the peptide tumor uptake to 16-46%. However, previous literature and our research show that the albumin-binding peptide probe requires up to 24-72 hours to reach the uptake peak, causing new contradiction between prolonged blood circulation and rapid tumor radioactivity delivery, which reduces the treatment effect and increases the radiation dose of blood pool organ. The pretargeting technology based on IEDDA click chemical reaction is expected to dissolve the above contradiction and has a great potential for clinical application. In this study, we use the albumin-binder IBA modified tumor-targeting peptide iNGR as the research object. We used IEDDA click new technology to label the pretargeted iNGR-IBA probe in vivo, and compared the tumor therapeutic efficacy and radiation dose between this new strategy and the traditional albumin-binding strategy,in order to verify the feasibility and superiority of IEDDA based albumin-binding PRRT, and to provide a new alternative for the clinical application of PRRT.

肿瘤多肽靶向内照射治疗（PRRT）是使用肿瘤靶向多肽搭载治疗性核素的肿瘤靶向治疗技术；但其临床推广受限于多肽在肿瘤中有限的摄取水平。白蛋白偶联策略是提升靶向多肽肿瘤摄取水平的有效方法，可将多肽的肿瘤摄取水平提升至16-46%。然而，文献和我们的前期研究表明，白蛋白偶联的多肽探针需24-72小时方可达摄取峰值，造成放射性滞留、衰变于血液循环而无法快速投送至肿瘤的新问题，降低治疗效果并增加血池脏器的辐射剂量。基于IEDDA点击化学反应的预靶向技术有望化解上述问题，极具临床应用前景。本研究拟采用白蛋白偶联元件IBA修饰的肿瘤靶向多肽iNGR为研究对象，使用IEDDA点击新技术对预靶向的iNGR-IBA探针进行90Y体内标记，比较该策略与传统白蛋白偶联PRRT策略的疗效及辐射剂量。验证IEDDA点击新技术应用于白蛋白偶联PRRT中的可行性及优越性，为PRRT的临床推广提供新备选方案。

肿瘤多肽靶向内照射治疗（PRRT）是使用肿瘤靶向多肽搭载治疗性核素的肿瘤靶向治疗技术；但其临床推广受限于多肽在肿瘤中有限的摄取水平。白蛋白偶联策略是提升PRRT药物肿瘤摄取水平的有效方法，但存在放射性滞留、衰变于血液循环而无法快速投送至肿瘤的新问题，降低治疗效果并增加血池脏器的辐射剂量。本研究通过IEDDA点击化学反应的预靶向技术，通过设计EB-iNGR-TCO预靶向元件和DOTA-Tz点击元件，实现了显像或治疗核素的高效递送，并进一步开发白蛋白偶联增强NIR二区荧光信号的肿瘤探针、自组装化疗药物点击递送体系等优化应用方案，将肿瘤模型中的24小时活体摄取水平显著提升至6.52 %ID/g，该策略装载化疗药物和177Lu治疗肿瘤抑制率分别为62.6%和81.3%，较游离药物的抑制率有明显提升（38.5%）；此外，项目组还开发了基于酶切原理的肾脏摄取降低策略，将诊疗探针注射后1/2小时的肾脏浓聚水平降低至61%和33%，有望进一步降低了PRRT的辐射剂量。本项目成果有望为PRRT的临床推广、白蛋白偶联诊疗一体化探针的活体评估和临床应用提供新备选方案。本项目在J Nanobiotechnol、Nanoscale、Bioconjug Chem、Eur J Nucl Med Mol Imaging等分子影像领域知名期刊发表SCI论文15篇，获得J Nucl Cardiol杂志编辑部述评；授权国家发明专利1项、实用新型专利2项；相关工作获2021年度中国核学会核科技成果奖、2019年获陕西省科学技术一等奖。受邀在国际主流的北美核医学年会SNMMI口头报告5次；项目研发的酶切响应型低辐射剂量探针已具备临床转化应用条件，已申报伦理委员会批件并开展68Ga标记PET探针的临床志愿者应用。