靶向表皮生长因子受体（EGFR）的新型PET探针研究

The overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) is associated with tumor proliferation, angiogenesis, invasion, metastasis, and prognosis. Targeted therapy with EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) is effective for the clinical treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). However, only patients with high expression and/or specific mutations of EGFR demonstrate high sensitivity to the EGFR-targeted therapy, an indiscriminate use of EGFR targeting drugs would make the overall efficiency poor. Therefore, a valid assay is needed for the stratification of patients who will benefit from anti-EGFR treatments, as well as the assessment of response and prognosis. PET imaging has the potential to give valuable insights into EGFR biology, therefore, the aim of this study is to synthesize and biologically evaluate the EGFR targeting PET probe based on icotinib (a Chinese indigenous potent EGFR-TKI) and explore a non-invasive method by EGFR specific PET imaging, to assess expression and mutation status of the EGFR for early predicting the efficacy of anti-EGFR therapy, thereby improving patient management and facilitating individualized medicine.

EGFR在大多数的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中都过量表达，与肿瘤细胞的增殖、新生血管生成、肿瘤侵袭、转移及预后密切相关。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗是临床上治疗NSCLC的有效手段，而EGFR表达较高和/或突变的患者才具有较高的敏感性，不加选择的使用EGFR靶向药物，将使得治疗的总有效率偏低。因此，需要一种有效的方法来筛选EGFR分子靶向治疗的敏感人群并实时监测治疗效果以及评估预后。靶向EGFR的PET显像可无创的提供EGFR的生物学信息，因此本课题将以中国自主研发的强效、高选择性的EGFR-TKI-埃克替尼为母体，探索制备一种以EGFR为靶点的PET探针，通过高靶向性、低背景的EGFR-PET显像，建立一种精确、无创的评价EGFR表达水平和突变状态的方法，从而实现EGFR靶向药物疗效的早期精确预测，为NSCLC个体化EGFR靶向治疗提供筛选依据。

表皮生长因子受体（EGFR）在大多数的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中都过量表达，与肿瘤细胞的增殖、新生血管生成、肿瘤侵袭、转移及预后密切相关。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗是临床上治疗NSCLC的有效手段，而EGFR表达较高和/或突变的患者才具有较高的敏感性，不加选择的使用EGFR靶向药物，将使得治疗的总有效率偏低。因此，需要一种有效的方法来筛选EGFR分子靶向治疗的敏感人群并实时监测治疗效果以及评估预后。.靶向EGFR的PET显像可无创的提供EGFR的生物学信息，因此本课题以强效、高选择性的EGFR-TKI-Icotinib（埃克替尼）为母体，采用点击化学的标记方法制备了一种以EGFR为靶点的PET探针-18F-Icotinib，该探针具有较高的放射化学产率（44.8%，d.c.），较高的的放射化学纯度（>99%）和较高的比活度34 GBq/μmol。18F-Icotinib溶液的各质量控制项均满足体内注射要求。探针具有较适宜的亲脂性（脂水分配系数Log D7.4 = 1.28 ± 0.04 (n = 6)）、较好的体外稳定性（在PBS和血清中分别孵育4 h探针无脱[18F]氟和降解发生）、良好的细胞结合特异性（可以与表达野生型EGFR的肺癌细胞特异性结合）以及良好的药代动力学特性。从PET-CT显像实验结果可知，18F-Icotinib可以特异性的靶向野生型EGFR，可以实现对表达野生型EGFR的非小细胞肺癌模型的精准无创显像，从而可以筛选出表达野生型EGFR的肿瘤患者。对18F-Icotinib在荷瘤鼠中的体内分布实验验证了探针的体内代谢行为与显像结果一致和肿瘤对探针具有较高的摄取。对显像后的肿瘤组织体外免疫组化和蛋白质免疫印迹分析结果表明18F-Icotinib对EGFR高表达的肿瘤具有显像特异性。.综上，通过18F-Icotinib的高靶向性、低背景的EGFR-PET显像，可以精确、无创的评价EGFR表达水平和突变状态，为实现NSCLC的早期诊断和EGFR靶向药物疗效的早期精确预测和NSCLC个体化EGFR靶向治疗提供筛选依据。