多重响应的“程序式”释药纳米载体用于肿瘤深层递药和缺氧环境改善的研究

A relatively anoxic environment in the center of tumor is formed due to the abnormal tumorous blood vessels causing the reduction of blood and oxygen supply and the increased oxygen demand of the rapid proliferation of tumor cells during the tumor formation process. It is the existence of the anaerobic environment that greatly hindered the curative effect of anticarcinogen and made it possible for tumor recurrence and metastasis. In order to solve this problem, this project has built a nanocarrier based on carboxymethyl chitosan within programmed release manner through the hydrophobic effect, electrostatic effect and the polymerization effect. There are three layers of the nanocarrier. The outside one is hydrophilic and cleavable. The middle one with taxol inside is hydrophobic and responsive to hypoxia environment, while the inner one holds a crosslinked core to enhance the vehicle stability and carries gemcitabine. The nanocarrier is capable of response to the microenvironment following the dynamic process from injection to uptake by tumor cells, therefore releasing the corresponding cargos. To sum up, there are several superior performances of the nanocarrier, such as long circulation, pH-sensitive to tumor tissues, hypoxia-sensitive, lysosomal escape, tumor microenvironment improvement and safe. The smart technology can be developed into a consequential platform for precisely and effectively controlled drug release delivery system for cancer and other severe diseases in the future.

在肿瘤的形成过程中，由于肿瘤血管异常和肿瘤细胞的快速增殖，会在肿瘤中心形成相对缺氧的环境。正是缺氧环境的存在，极大地阻碍了药物的疗效，也为肿瘤的复发和转移提供了可能。针对肿瘤的缺氧环境，本项目构建了一种以羧甲基壳聚糖为基本骨架，通过疏水作用、静电作用及聚合作用形成的具有亲水外层、疏水中层以及亲水交联内层的“程序式”释药纳米载体系统。外层可对肿瘤组织pH响应，并吸附载有透明质酸酶的单分子纳米囊；中层可对缺氧响应并包载紫杉醇；内层通过交联能增强载体稳定性并载有吉西他滨。该载体系统能根据其从进入体内到被肿瘤缺氧细胞摄取的动态过程作出响应，按程序释放出包载的不同药物，从而有效地杀死肿瘤缺氧细胞，减少对正常组织的毒副作用，并改善肿瘤微环境。预计本项目的实现将为肿瘤深层递药系统提供一种新思路，也为胰腺癌的治疗提供一种新方法。

根据肿瘤特殊的病理环境，本项目提出一种“程序式”释药理念用于联用药物的肿瘤靶向递送。即药物联合递送载体可以“程序式”响应肿瘤微环境病理特征，逐层控制药物释放，最终实现药物的有效联合递送，发挥高效低毒的协同抗肿瘤效果。.本项目设计构建了一种以羧甲基壳聚糖为基本骨架，通过疏水作用、静电作用及聚合作用形成的具有亲水外层、疏水中层以及亲水交联内层的“程序式”释药纳米载体系统。外层可对肿瘤组织pH响应，并吸附载有透明质酸酶的单分子纳米囊；中层可对缺氧响应并包载紫杉醇；内层通过交联能增强载体稳定性并载有吉西他滨。该载体系统能根据其从进入体内到被肿瘤缺氧细胞摄取的动态过程作出响应，按程序释放出包载的不同药物，从而有效地杀死肿瘤缺氧细胞，减少对正常组织的毒副作用。这种程序式”释药载体的构建为肿瘤深层递药系统提供一种新思路，也为胰腺癌的治疗提供一种新方法。.本项目在完成原有计划的同时，进一步拓展应用。构建了一个新的“程序式”释药纳米载体系统（TH-s-RSC）用于蛋白药物（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体，TRAIL）和基因药物（热休克蛋白70的小干扰RNA，siHSP70）的联合递送，实现了不同理化性质药物的同时高效包载以及不同靶部位的快速释放，最终达到协同促肿瘤细胞凋亡作用。这一递送系统的构建也为生物药物联用提供了一个新的载体平台。.本项目的研究成果共发表论文11篇，其中SCI收录4篇，3篇IF>5，包括Small（IF 9.581），Biomaterials Science（IF 5.831）和Carbohydrate Polymers（IF 5.158）。获得授权专利3项，申请发明专利3项（2项已公开）。撰写Biomaterial Engineering工具书第14章节。参加国内会议5次，国际会议1次，口头报告2次。协助培养博士生1名，硕士生4名，均获得学位。