肿瘤微环境响应的树形分子纳米胶束簇用于肿瘤组织深层递药的研究

Deep tumor penetration is critical in cancer therapy. Establishing an effective drug delivery system is the main strategy for enhanced tumor permeability. In this project, an intracellular ROS-responsive amphiphilic dendrimer would be constructed owing to their unique physiochemical properties. Dendrimers would be assembled with target peptide derivatives to form nanomicelles, which are used to encapsulate hydrophobic drugs. The obtained nanomicelles would then be conjugated to a matrix metalloproteinase (MMP) responsive PEG skeleton via a pH-sensitive linker, forming a nanomicelle cluster. These clusters have long circulating time and accumulate at tumor site through EPR effect. The PEG skeleton would then disassociate due to high level of MMP in tumor microenvironment; and the lower pH would induce the releasing of smaller-sized nanomicelles. Together with the target peptide, it would be more accessible for nanomicelles to penetrate into tumor center, followed by ROS-responsive drug release. The study would be focused on the assembly of nanomicelles, the formation of nanomicelle clusters and their anti-proliferation efficacy, providing a widely-used platform for delivering anti-cancer drugs into depths of tumor tissue.

抗肿瘤药物在肿瘤部位的深层渗透是提高肿瘤治疗效果的关键。而构建安全高效的肿瘤深层递药系统是解决药物深层渗透问题的主要策略。本项目利用双亲性树形分子（AmD）独特结构，设计胞内ROS响应的AmD，将其与靶向肽组装成纳米胶束，非共价装载疏水性药物，再通过pH敏感连接臂“嫁接”到基质金属蛋白酶（MMP）敏感的PEG衍生物上，制备肿瘤微环境响应的树形分子纳米胶束簇。该纳米胶束簇可体内长循环，富集到肿瘤部位后，肿瘤组织高表达的MMP响应触发PEG解体，pH敏感键断裂释放小尺寸的纳米胶束，加之靶向肽的作用，实现在肿瘤组织内部的深层渗透。纳米胶束入胞后，胞内高水平ROS触发药物的释放。本项目将深入研究纳米胶束的组装、纳米胶束簇的构建及肿瘤组织深层递药对肿瘤的治疗效果。本项目利用树形分子纳米胶束，实现小尺寸、高载药量和荷载药物普适性四者的协调统一，为抗肿瘤药物的深层递送提供广泛使用的技术平台。

抗肿瘤药物在肿瘤组织的深层渗透和肿瘤细胞中的特异性释放是恶性肿瘤的治疗中的关键的问题之一。而构建新型药物递送系统，实现肿瘤深层递药和肿瘤细胞的特异性给药，是解决上述问题的重要策略。本项目旨在利用双亲性树形分子独特的结构和性质优势，发展一系列多功能双亲性树形分子药物载体，并将其用于构建高效安全的药物递送系统，实现药物在肿瘤组织靶向富集和肿瘤组织的深层渗透以及肿瘤细胞的特异性释放，提高药物对恶性肿瘤的疗效。.本项目首先利用模块化策略成功构建双亲性树形分子的药物载体库，并且研究树形分子结构和其所装载药物自身的性质和类型对其所构筑的载药体系的药物负载、形貌、稳定性与释放性能的影响；根据病理环境特征和疾病治疗需求，优化树形分子结构，开发疾病组织靶向和细胞特异性给药的双亲性树形分子药物递送体系。在此基础上，本项目优选具有高药物荷载量的小尺寸双亲性树形分子载药胶束，根据肿瘤微环境特征，构筑了尺寸可变智能化载药纳米簇，成功实现定向在肿瘤组织富集和深层递药的目标；同时，本项目进一步利用乏氧响应型双亲性树形分子的佐剂效应，构筑了肿瘤原位疫苗平台，揭示其促进免疫细胞在肿瘤组织的深度浸润的作用机制，丰富了树形分子在肿瘤治疗领域中的应用。综上，本项目深入探讨了双亲性树形分子在药物装载和释放机制、多功能集成与协同放大、促进药物在肿瘤部位的富集、增强药物在肿瘤组织深部的递送等方面作用，对推动智能化深层渗透药物载体平台的开发具有重要研究意义和潜在临床应用价值。.本项目的研究成果共发表论文15篇，其中SCI收录8篇。申请发明专利3项。参加国际会议5次，区域性会议3次，口头报告8次。培养博士生6名，硕士生6名。