基于系统建模的中药制药过程实时监测可靠性研究

Using real-time measurement of pharmaceutical processes to ensure the uniformity and stability of Chinese Material Media products. Mathemmatical modeling is the key techology for real-time measurement of reliability. Due to the presence of local optimization models exist“data islands", there was greater predication error problem in real-time monitoring of Chinese Material Media model. This project puts forward the hypothesis: real-time measurement reliability of Chinese Material Meadia of pharmaceutical process based on system modeling to solve the combination, relationship and structure problem between modeling elements and small system. . Using standard data, Qiangkailing injection API, production process intermediates and products as data medium, accuracy profile and Neyman–Pearson theory as modeling evaluation basis, to study globalized of PLS modeling elements; further modeling is seen as a small system to study the globalized Bagging-PLS modeling; finally, by means of PLS and least squares support vector regression(LS-SVR) model method to study series and parallel structure between small systems. Buliding a real-time measurement system is fully meet reliability requirements of the Chinese Material Media of pharmaceutical process measurement.

制药过程实时监测保证了中药产品质量稳定均一。数学建模是实时监测可靠性关键技术。针对中药微量组分的局部优化模型出现了较大预测误差问题，本项目提出基于系统建模的中药制药过程实时监测可靠性研究假说，拟解决建模要素和子模型之间的组合、关系和结构问题，提升中药微量组分的模型预测性能。. 采用标准数据，清开灵注射液原料药、生产过程中间体和成品等数据载体，以准确性轮廓和奈曼–皮尔逊检测理论为模型评价依据，研究偏最小二乘（PLS）建模要素全局化；进一步将一个建模看作子模型/小系统，研究全局化的Bagging-PLS建模；最后通过PLS和最小二乘-支持向量回归（LS-SVR）等模型方法，研究小系统与小系统之间的串联和并联结构，最终构建系统建模的中药制药过程实时监测建模体系，全面满足中药制药过程实时监测可靠性要求。

近红外光谱法是一种快速无损的分析技术，其定量模型的建立包括样本集划分、光谱预处理、变量筛选、校正等过程，各建模过程包含多个建模参数，选择最佳参数益于提高模型准确性和稳健性。本项目以开放玉米NIR数据及中药银黄颗粒NIR数据为研究载体，研究内容包括以下四个部分:.一、基于要素全局化的PLS 建模方法研究.以两个开放数据集为研究载体，添加模拟噪音至校正集和验证集，以RMSEP和MDL为评价指标比较各预处理方法的稳健性，以RMSEP和筛选变量重现性比较各变量筛选方法的稳健性，以分步及全局优化方法优选建模参数组合，建立玉米及银黄颗粒中水分及黄芩苷定量模型。结果显示：SNV和MSC预处理方法、VIP变量筛选方法更稳健，最佳建模参数组合所得模型稳健性和准确性更好。.二、基于同质模型群的建模方法研究.以两个开放数据集为研究载体，将全局优化方法引入校正子模型建立中，建立局部和全局优化 Bagging-PLS 模型，以RMSEP、Rpre和RPD为评价指标，建立玉米及银黄颗粒中水分及黄芩苷参数轨迹全局模型、Bagging模型，并以添加模拟噪音至验证集和校正集方法比较各模型的稳健性。结果表明，全局化的 Bagging-PLS 模型更可靠。.三、基于异质模型群的建模方法研究.以两个开放数据集为研究载体，将全局优化方法引入校正子模型的建立中，提出串并联两种模型融合方法，以RMSEP、Rpre和RPD为评价指标，建立玉米及银黄颗粒中水分及黄芩苷参数轨迹串并联模型，并以添加模拟噪音至验证集和校正集的方法比较各模型的稳健性。结果表明，串联模型融合方法建立定量模型稳健性和准确性均优于单一模型和Bagging模型。.四、基于多变量误差理论的建模可靠性评价方法研究.以两个开放数据集为研究载体，采用化学计量学参数、总误差理论的准确性轮廓方法、奈曼–皮尔逊检测理论的多变量检测限整体评价局部和全局优化的PLS 模型、 Bagging-PLS 模型、PCR、PLS 和 LS-SVR 的串并联异质模型群，结果表明全局优化建模参数组合和串并联模型融合方法在建立模型方面更有优势，该研究实现中药制药过程实时监测 PLS 建模可靠性评价目标。