尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶UGDH在肺癌转移过程中的功能及调控机制

Deregulated metabolism plays important roles in tumor growth and therapeutic resistance. However, little is known about whether and how these metabolic alterations support tumor metastasis. UDP-glucose 6-dehydrogenase (UGDH), the key enzyme in glucuronate pathway, converts UDP-glucose (UDP-Glc) to UDP-glucuronate (UDP-GlcUA) and therefore participates in the biosynthesis of glycosaminoglycans. It has been shown that UGDH is overexpressed in many human cancers and plays an important role in tumor progression, but the underlying mechanism remains unclear. In our preliminary data, we found that UGDH expression had a strong correlation with the malignancy and prognosis of human lung cancer. Depletion of UGDH greatly inhibited tumor cell migration and lung cancer metastasis. Mechanically, UGDH interacted with a RNA-binding protein HuR and regulated the stability of SNAI1 mRNA to enhance its protein expression. Importantly, UGDH depletion attenuated the binding of HuR to SNAI1 mRNA. Basing these preliminary results, we will further focus on the mechanism of UGDH-regulated tumor metastasis and demonstrate how UGDH regulates SNAI1 mRNA stability through UDP-GlcUA and therefore promotes lung cancer metastasis. Our findings will not only underline the importance of deregulated metabolism in tumor metastasis, but also provide new molecular basis and new strategy to block tumor metastasis.

代谢异常在肿瘤发生发展中起重要作用，但其如何调控肿瘤转移却知之甚少。糖醛酸代谢关键酶尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）催化UDP-葡萄糖生成UDP-葡萄糖醛酸，并参与合成粘多糖。研究报道UGDH高表达于多种人类癌症，并提示其在肿瘤发生发展中起重要作用，但相关机制并不清楚。申请人预实验发现UGDH表达与肺癌患者分期及预后密切相关；敲减UGDH显著降低了肺癌细胞迁移及在体转移能力；机制探索发现UGDH可与RNA结合蛋白HuR相互作用，并增强SNAI1 mRNA的稳定性及蛋白表达；敲减UGDH削弱了HuR与SNAI1 mRNA的结合。基于预实验本项目将继续围绕UGDH调控肿瘤转移的功能及调控，重点阐述UGDH通过其代谢产物UDP-葡萄糖醛酸调控SNAI1 mRNA稳定性，并促进肿瘤转移的分子机制。项目的研究结果将有助于深入理解肿瘤转移中代谢调控的重要作用，并为阻断肿瘤转移提供科学理论和新的策略。

大量研究表明代谢异常在肿瘤生长中起重要作用，但其如何支撑肿瘤转移却知之甚少。我们的研究发现了糖醛酸代谢关键酶UGDH的底物分子UDP-glucose抑制肺癌转移的新功能。机制上，UDP-glucose与HuR蛋白相互作用，竞争性抑制HuR与SNAI1 mRNA的结合，加速了SNAI1 mRNA的降解，抑制了肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）过程，进而削弱了肺癌的转移。有意思的是，在EGFR激活的肺癌细胞中， UGDH与HuR相互作用，促进了UDP-glucose转化为UDP-glucuronate，从而削弱了UDP-glucose对HuR的抑制效果，稳定了SNAI1 mRNA，并促进了肺癌的转移。研究成果首次发现了UDP-glucose的抑癌功能，揭示了代谢物调控蛋白功能的独特模式，建立了代谢状态与细胞迁移功能的分子连接，为转移肺癌的诊疗提供了新策略。该工作发表于国际期刊Nature （2019），同期配发了专题评述，认为我们的发现拓展了人们对肿瘤相关代谢物功能多样性的认识。同时，基于研究成果我们也申请了肺癌诊疗相关专利2项。.此外，围绕本项目所属重大研究计划的方向——糖脂代谢时空调控网络，我们进一步拓展了本项目的研究内容，主要的研究成果包括：1）发现了代谢物α酮戊二酸激活NF-κB通路的第二信使功能（Mol Cell， 2019）；2）发现了代谢物丙酮酸调控DNA损伤应答的新功能（Adv Sci， 2022）；3）揭示了磷酸戊糖途径重编程促进肿瘤放疗抵抗的分子基础（Nat Commun， 2019）； 4）揭示了糖代谢关键酶PDHE1α亚细胞转位促进肺癌免疫逃逸的新机制（Nat Metab，2022 In Press）。我们的研究证明了不同的肿瘤相关基因突变或环境因子，通过激活不同的信号转导通路，启动肿瘤细胞代谢的时空调控，进而促进肿瘤生长、转移以及放化疗耐受。通过本课题的研究，有助于深入理解肿瘤发生发展过程中的代谢调控机制，并为癌症的诊疗提供新的策略和药物靶点。