新型双重载药聚合物纳米囊泡克服MDR及靶向联合抗肿瘤研究

传统化疗药物对正常组织和细胞无选择杀灭和易产生肿瘤细胞多药耐药性（MDR）是目前临床化疗失败的两个关键难题，本项目拟通过分子自组装构建可同时载亲水性药物阿霉素、疏水性药物紫杉醇及MDR逆转剂的聚合物纳米囊泡，并在囊泡表面连接肿瘤靶向分子LHRH。通过EPR被动靶向和LHRH主动靶向双重作用，实现对肿瘤细胞高选择杀灭、避免全身毒性；将不同抗癌机制的药物同时递送到同一肿瘤细胞内以实现对癌细胞的最有效杀灭；MDR逆转剂的存在可避免药物从癌细胞内泵出，从而克服肿瘤细胞MDR。聚合物囊泡有脂质体和纳米粒的主要优点，其稳定性显著优于脂质体；水溶性内腔对水溶性药物包封优于纳米粒；疏水性双层膜有利于包封脂溶性药物，是当前分子自组装新型药物载体研究的热点。本项目的研究成果将为恶性肿瘤的靶向联合化疗及应用纳米药物载体克服MDR提供研究基础，同时在学术上为分子自组装聚合物纳米囊泡作为新型药物载体的研发提供思路。

传统化疗药物对正常组织和细胞无选择杀灭和易产生肿瘤细胞多药耐药性（MDR）是目前临床化疗失败的两个关键难题。靶向纳米药物载体可特异性进入肿瘤细胞，使胞内药物浓度增加，减少抗肿瘤药物的毒副作用，并具有逆转MDR的能力。本项目旨在通过分子自组装构建可同时载亲水性药物阿霉素、疏水性药物紫杉醇的聚合物纳米囊泡，并在囊泡表面连接肿瘤靶向分子。通过EPR被动靶向和主动靶向双重作用，实现对肿瘤细胞高选择杀灭、避免全身毒性；将不同抗癌机制的药物同时递送到同一肿瘤细胞内以实现对癌细胞的最有效杀灭，并逆转肿瘤MDR。具体研究成果如下：.1.成功合成了一系列不同分子量、不同亲水疏水链段的PCL-b-PEG-b-PCL聚合物，揭示了聚合物自组装形成囊泡的亲水部分与疏水部分的比例及形成囊泡的规律。研究表明PCL-b-PEG-b-PCL中PEG质量百分数约为33%时，聚合物能形成具有明显双分子膜层结构的聚合物囊泡；当PCL-b-PEG-b-PCL中PEG质量百分数约为50%时，聚合物能形成具有核-壳结构的聚合物胶束。.2.采用薄膜水化超声法，通过分子自组装制备出可在疏水性双分子膜层高效包载疏水性药物紫杉醇的聚合物纳米囊泡。同时，采用硫酸铵梯度法在聚合物纳米囊泡的亲水性内腔中高效包载亲水性药物阿霉素。体外释放及细胞实验证明了制备出的载药聚合物纳米囊泡具有明显的缓释效果，细胞实验证实了合成的嵌段共聚物无细胞毒性，LHRH靶向可有效增强药物在细胞内的浓度。荷瘤小鼠离体脏器荧光成像表明双重载药囊泡可有效将药物富集于肿瘤部位。.3.成功地以PCL-b-PEG-b-PCL、mPEG2000-DSPE及DSPE-PEG(2000) Folate为载体材料，通过分子自组装制备出新型叶酸靶向载紫杉醇聚合物纳米囊泡。其细胞毒性低于相应浓度的紫杉醇注射剂，瘤体内注射给药后对荷EMT-6乳腺癌小鼠的肿瘤生长具有与紫杉醇注射剂类似的抑制作用。与mPEG-DSPE修饰的载紫杉醇纳米囊泡相比，叶酸靶向载紫杉醇纳米囊泡有效提高药物在肿瘤细胞内的浓度、细胞毒性更强，对荷EMT-6小鼠具有更强的肿瘤抑制作用。.本项目的研究成果将为恶性肿瘤的靶向联合化疗及应用纳米药物载体克服MDR提供研究基础，同时在学术上为分子自组装聚合物纳米囊泡作为新型药物载体的研发提供思路。