多重载药纳米体系的靶向设计与协同抗肿瘤放化疗作用机制

The combination of radiotherapy and chemotherapy can achieve the synergism of chemotherapeutics drugs and radiation, thus enhance the anticancer activity and reduce the toxic side effects. Therefore, this project will combine the nanotechnology, synergistic therapy and radiosensitization together to design and synthesize a multiple drug-loaded monodisperse mesoporous silica nanosystem as sensitizers of chemo-/radiotherapy. Based on the chemical characteristics of the tumor microenvironments, dual-targeting design would be employed to realize specific recognition on the levels of tissues, cells and proteins, and thus enhancing the selectivity between cancer and normal cells. In addition, different kinds of chemotherapeutic drugs will be loaded into this double-layer nanosystem structure, which will be released as triggering by acid microenvironment, GSH and high-intensity focused ultrasound (HIFU), to realize the synergistic effects. Moreover, the nanosystem could achieve simultaneous chemo-/radiotherapy, when used in combination with clinically-used X-ray. We will also elucidate the action mechanisms accounting for the chemo-/radiotherapy effects of the nanosystem, and the intracellular signaling pathways and their crosstalk. It is anticipated that the results from this project may provide a good strategy for rational design of the next-generation theranostic multi-functional nanosystem with specific drug targets and clear action mechanisms for cancer chemo-/radiotherapy.

肿瘤联合放化疗可有效实现药物与放射线之间作用机制与靶点互补的协同增敏，从而提高抗肿瘤效果、降低毒副作用。因此，本项目研究将结合纳米技术与协同放化疗的理念，设计双层介孔二氧化硅纳米体系，并分别在内外层空腔中精准负载具有X射线放疗增敏的抗肿瘤药物。在此基础上，我们将针对肿瘤及其微环境的化学特性进行双重靶向设计，实现肿瘤区域、细胞和蛋白质靶点等三个层面的靶向识别，提高药物对肿瘤细胞和正常细胞之间的选择性。进入体内后，通过肿瘤微环境的弱酸性、GSH响应性以及外加高强度聚集超声来控制纳米粒子的逐层裂解，达到不同类型药物的可控释放，实现药物精准协同增敏。同时，该纳米体系将可协同临床用X射线，实现肿瘤的同步放化治疗。本项目还将深入阐明纳米载药体系发挥放疗增敏抗肿瘤的分子机制，探究不同信号通路之间的相互窜扰。本项研究将为进一步开发靶点清楚、作用机制明确的放疗增敏剂提供科学依据。

肿瘤乏氧是一种由于肿瘤细胞快速增殖和新血管形成之间失衡导致的一种特异性肿瘤微环境特征，这一特征在大多数实体肿瘤中均存在。肿瘤中乏氧诱导的蛋白组变化会导致调节转录因子如乏氧诱导因子等的表达水平升高，进而导致与肿瘤发生，恶性发展和肿瘤转移相关的基因表达上调。与此同时，乏氧诱导的蛋白组/基因组变化也能通过相应的机制使细胞克服营养匮乏的生存环境，使之从恶劣的环境中逃逸并实现不受限制的增殖，从而促进肿瘤的演化。此外，肿瘤乏氧还在血管生成、化疗耐药以及放疗抗性等方面中均起到了重要的作用。在放疗过程中，肿瘤组织周围的乏氧微环境会使肿瘤细胞的放射敏感性下降。因此，改善肿瘤组织的乏氧环境，对增强肿瘤放化疗具有重要意义。于是，基于肿瘤微环境的乏氧特征，我们设计合成了一种可以携带氧气的纳米体系O2-PIr@Si@PDA，以包裹携氧剂PFOB以及具有抗肿瘤作用的金属铱配合物的PLGA纳米球为核，二氧化硅为壳，同时用薄荷醇作为封孔剂，从而实现氧气的密封，在24 h内氧气含量基本不变。在该体系表面涂有的聚多巴胺在激光的照射下会升温，从而使氧气大量释放，同时PFOB会涨大，导致硅壳破裂，金属铱配合物快速释放。有效改善肿瘤乏氧情况，提高放疗在肿瘤治疗中的效果，通过激活体内肿瘤组织中P53介导的细胞凋亡通路抑制肿瘤生长。此外，金属铱配合物作也可以作为乏氧探针，检测氧气释放对肿瘤乏氧环境的改善情况。该治疗策略能有效改善肿瘤乏氧环境从而增强放射治疗的效果，联合金属铱配合物，实现放化疗的联合应用。