CK18参与肺癌紫杉醇耐药形成的作用及其机制

化疗耐药是肺癌治疗困难的重要原因。文献显示，细胞内重要的骨架蛋白CK18与肿瘤化疗反应性密切相关，我们预试验结果提示，作为与肿瘤预后不良相关的关键分子，CK18可能在肺癌对紫杉醇化疗敏感性降低中起重要作用。为此，我们拟从细胞水平和动物实验两个方面进行研究。以CK18过表达的对紫杉醇化疗敏感的肺癌细胞克隆以及CK18表达阻断的对紫杉醇化疗耐药的肺癌细胞克隆为模型， MTT法、流式细胞术及高效液相色谱法等在细胞水平和动物体内研究CK18对紫杉醇化疗疗效的影响，在此基础上通过免疫共沉淀、免疫荧光双标法、基因芯片、抗体芯片等方法初步探讨CK18在肺癌化疗敏感性降低中作用的分子机制。本研究将有助于阐明肺癌化疗抗性形成的分子机制，为寻找新的肺癌治疗候选靶分子以及研发新的肺癌治疗药物提供依据。

化疗耐药是肺癌治疗困难的重要原因。文献显示，细胞内重要的骨架蛋白 CK18 与肿瘤化疗反应性密切相关，我们在此基础上探讨CK18在肺癌化疗耐药上可能的作用。通过免疫印迹及Q-PCR检测CK18在肺癌紫杉醇化疗敏感细胞系A549和耐药细胞系A549/Taxol中表达，以CK18过表达的对紫杉醇化疗敏感的肺癌细胞克隆以及CK18表达阻断的对紫杉醇化疗耐药的肺癌细胞克隆为模型，MTT、流式细胞术等研究CK18对紫杉醇化疗疗效的影响，并初步探讨CK18在肺癌化疗敏感性降低中作用的分子机制。研究表明CK8及CK18过表达可抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡及增殖作用，而将其基因沉默后，可明显增强紫杉醇诱导的细胞凋亡及增殖。高表达CK18细胞系中GSTP1的表达异常增高。基因芯片结果显示GSTO2、TP63、FGFBP1、TP53NP1、BAG1等基因在CK18高低表达细胞系中的异常表达。我们的研究提示CK18/CK8可能是通过药物代谢酶活化及P53通路等对紫杉醇化疗敏感性降低中起作用。本研究将有助于阐明肺癌化疗抗性形成的分子机制，为寻找新的肺癌治疗候选靶分子以及研发新的肺癌治疗药物提供依据。