Cell-in-cell过程参与炎症致癌新机制的研究

Cell-in-cell structures are formed by one cell/cells entering actively into another cell, which happened among either homotypic or heterotypic cell interactions.Our recent results showed that various types of immunocytes，especially lymphocytes, could enter into a broad spectrum of cell lines, including tumor cells as well as stem cells and normal tissue cells.Most importantly, cell-in-cell structures can be found in a various type of different inflammations.It was confirmed that internalized cells can hinder mitosis of their target cells from inside cells,producing aneuploidy cells or forming new hybrid cells by fusion or nuclear exchanges with their target cells,leading chromasonal instability (CIN).Because it has been recognized very well that CIN is a key feature for canceration of inflammations, CIN induced by cell-in-cell interactions between immunocyte-tissue cells may be a fast rout to induce CIN in inflammations, which is a key point indicated in this study.Besides CIN induced, the changes in antigenicities and cytokine secreting models of the target or host cells induced by cell-in-cell interaction and their biological consequences will be focused and analysized as well in this study.

Cell-in-cell结构是由一个或多个细胞主动"钻"入另一个细胞内形成的，可发生在同质的肿瘤细胞之间，也可以发生在异质细胞之间。我们前期工作已证实，免疫细胞,特别是淋巴细胞，既可以钻入谱系宽广的瘤细胞，也可钻入正常组织细胞，干细胞，而且广泛发生于体内的各类炎症反应中。钻入的免疫细胞可以通过阻碍靶细胞有丝分裂或核交换而使其成为异倍体细胞或"杂交体"细胞，导致靶细胞产生染色体不稳定（CIN）。从而有可能是炎症致癌症中CIN产生的一个新的、快速的机制。然而，钻入介导的靶细胞染色体、膜分子以及代谢通路的变化也可以导致其免疫原性或其体内微环境的改变，从而更有利于被机体清除。本课题的目的是进一步探讨cell-in-cell在炎症过程中的正向或负向调节作用及其机制，重点研究其所介导产生的CIN是炎症致癌、促癌的一个快速机制，还是一种选择性清除炎症诱生变异细胞的自稳机制，具有较显著的创新性和可行性。

Cell-in-cell 是指一个或多个细胞进到另一个细胞的胞浆内，形成细胞叠套结构的现象。我们通过研究发现：NK92MI、T 细胞、B 细胞，甚至粒细胞和单核细胞，均可以钻入肿瘤细胞，甚至正常的细胞中，包括分化程度低的干细胞形成典型的异质细胞叠套结构（heterotypic cell-in-cell）。这种现象可以跨种系存在，小鼠粒细胞可以钻入人的表皮癌细胞和乳腺癌细胞中，人的NK 细胞、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞亦可以钻入老鼠的黑色素瘤细胞，甚至正常的小鼠成纤维细胞中以及骨髓间充质干细胞。提示heterotypic cell-in-cell 是一个很原始的现象，有可能在生物进化过程中起着极为重要的作用。我们在对上百种细胞系筛选的基础上，又对各种炎症组织进行了分析，结果显示cell-in-cell 在体内是普遍存在的，尤其是在炎症发生的部位，例如肝炎和肾炎等。同时在小鼠肝炎模型中发现相对于正常小鼠，药物诱导肝损伤的小鼠肝脏中可见更多的淋巴细胞进入肝脏细胞形成heterotypic cell-in-cell 结构，表明炎症的发生可大大提高cell-in-cell 的发生。我们的研究还发现，淋巴细胞钻入瘤细胞或组织细胞后产生多核和异倍体细胞的频率与同质细胞叠套结构相近，而且淋巴细胞似乎更容易通过直接钻入靶细胞核并与靶细胞融合导致靶细胞染色体不稳定(CIN)。由于组织细胞出现CIN和异倍体是目前炎症致癌理论最关键的节点，而细胞叠套结构是目前已知导致组织细胞CIN最快的一个途径，所以细胞叠套结构有可能是炎症致癌症的“一条高速铁路”。我们还率先在国际上提出了细胞叠套结构的互作模式（包括细胞选择模式、细胞应激模式），强调关注被钻入的靶细胞的生物特征改变及其生物学意义。在这一思路指引下，我们发现，鼻咽癌组织或艾滋病患者消化道组织中都很容易以检测出由淋巴细胞-上皮细胞形成的细胞叠套结构。体外的实验进一步证明，病毒通过被感染的宿主淋巴细胞钻入上皮细胞后，将病毒释放到上皮细胞内，并形成感染，从而实现病毒通过非病毒受体途径感染其非易感细胞的新机制，我们命名为in-cell infection。这一机制的发现为探讨人畜共患病毒起源，病毒变异、致癌等现象提供了全新视角，也为艾滋病这类临床疑难病症的治疗开辟了一条新途径。